High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid.
高用量アロプリノールは、非常に減少している血管酸化ストレスによって、そして、尿酸を降ろすことによってでなく内皮機能を改善する。
2006-11-27
Circulation. 2006; 114; 2508-16;
Division of Medicine and Therapeutics, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, UK.
Abstract
BACKGROUND: Allopurinol has been shown to improve endothelial function in chronic heart failure. This study aimed to establish its mechanism of action and to construct a dose-response curve for the effect of allopurinol.
METHODS AND RESULTS: Two randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover studies were performed for 1 month on patients with New York Heart Association Class II-III chronic heart failure, comparing 300 mg allopurinol, 600 mg allopurinol, and placebo for the first study and 1000 mg probenecid versus placebo in the second study. Endothelial function was assessed by standard forearm venous occlusion plethysmography. Allopurinol 600 mg/d significantly increased forearm blood flow response to acetylcholine compared with both allopurinol 300 mg/d and placebo (% change in forearm blood flow [mean+/-SEM]: 240.31+/-38.19% versus 152.10+/-18.21% versus 73.96+/-10.29%, P<0.001). For similar levels of urate lowering, the uricosuric agent probenecid had no effect on endothelial function. Sodium nitroprusside response was unchanged by all treatments. Vitamin C and acetylcholine coinfusion data showed that 600 mg/d allopurinol completely abolished the oxidative stress that was sensitive to high-dose vitamin C.
CONCLUSIONS: For the first time, we have shown that a steep dose-response relationship exists between allopurinol and its effect on endothelial function. We also showed that the mechanism of improvement in endothelial function with allopurinol lies in its ability to reduce vascular oxidative stress and not in urate reduction. The reduction in vascular oxidative stress was profound because high-dose allopurinol totally abolished the oxidative stress that was sensitive to the high-dose vitamin C that was used in this study.
本研究は、その作用機序を確立して、アロプリノールの効果のために用量反応曲線を造ることを意図した。
方法と結果：2件の無作為、プラセボ対照、二重盲検交差試験はニューヨーク心臓協会クラスII～III慢性心不全患者の上で1ヵ月の間行われた。
そして、第2の検査で第1の検査と1000mgのプロベネシド対プラセボのために300mgのアロプリノール、600mgのアロプリノールとプラセボを比較した。
内皮機能は、標準前腕静脈閉塞プレチスモグラフィによって評価された。
アロプリノール600mg/dは、アロプリノール300mg/dとプラセボと比較して前腕血流量反応をアセチルコリンに有意に増やした（前腕血流量［mean+/-SEM］の%変化：240.31+/-38.19%対152.10+/-18.21%対73.96+/-10.29%（P < 0.001））。
下がっている尿酸塩の同程度のレベルのために、尿酸排泄性薬剤プロベネシドは、内皮機能に影響を及ぼさなかった。
ニトロプルシドナトリウム反応は、すべての治療によって不変だった。
ビタミンCとアセチルコリン混注データは、600mg/dのアロプリノールが高用量ビタミンCに影響された酸化ストレスを完全に無効にすることを示した。
結論：初めて、我々は、急な用量作用相関がアロプリノールと内皮機能に対するその効果の間に存在することを示した。
我々も、アロプリノールに対する内皮機能の改善の機序が血管酸化ストレスを減らすその能力で、そして、中にでなくあることを示した尿酸塩減少。
高用量アロプリノールが本研究で使われた高用量ビタミンCに影響された酸化ストレスを全く無効にしたので、血管酸化ストレスの減少は著明だった。
