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Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris.

狭心症の高用量アロプリノールの治療的な使用に対する機械学の洞察。

Published date

Author

Narasimharajapura S Rajendra, Sheila Ireland, Jacob George, Jill J F Belch, Chim C Lang, Allan D Struthers

Affiliation

Division of Medical Sciences, University of Dundee, Ninewells Hospital Medical School, Dundee, UK. drrajendra_ns@rediffmail.com

Abstract

OBJECTIVES: The aim of this study was to evaluate the effect of high-dose allopurinol on vascular oxidative stress (OS) and endothelial function in subjects with stable coronary artery disease (CAD).

 

BACKGROUND: Allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor, prolongs the time to chest pain during exercise in angina. We sought to ascertain whether allopurinol also improves endothelial dysfunction in optimally treated CAD patients, because such an effect might be of value to reduce future cardiovascular mortality. The mechanism of the anti-ischemic effect of allopurinol could be related to its reducing xanthine oxidase-induced OS, and our second aim was to see whether allopurinol really does reduce vascular tissue OS in CAD patients.

 

METHODS: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study was conducted in 80 patients with CAD, comparing allopurinol (600 mg/day) with placebo. Endothelial function was assessed by forearm venous occlusion plethysmography, flow-mediated dilation, and pulse wave analysis. Vascular OS was assessed by intra-arterial co-infusion of vitamin C and acetylcholine.

 

RESULTS: Compared with placebo, allopurinol significantly improved endothelium-dependent vasodilation, by both forearm venous occlusion plethysmography (93 ± 67% vs. 145 ± 106%, p = 0.006) and flow-mediated dilation (4.2 ± 1.8% vs. 5.4 ± 1.7%, p < 0.001). Vascular oxidative stress was completely abolished by allopurinol. Central augmentation index improved significantly with allopurinol (2.6 ± 7.0%, p < 0.001) but not with placebo.

 

CONCLUSIONS: Our study demonstrates that, in optimally treated CAD patients, high-dose allopurinol profoundly reduces vascular tissue OS and improves 3 different measures of vascular/endothelial dysfunction. The former effect on OS might underpin the anti-ischemic effect of allopurinol in CAD. Both effects (on OS and endothelial dysfunction) increase the likelihood that high-dose allopurinol might reduce future cardiovascular mortality in CAD, over and above existing optimum therapy. (Exploring the therapeutic potential of xanthine oxidase inhibitor allopurinol in angina; ISRCTN15253766).

 

目的本研究の目的は、安定な冠動脈疾患(CAD)で被験者で血管酸化ストレス(OS)と内皮機能で高用量アロプリノールの効果を評価することであった。
背景アロプリノール(キサンチン酸化酵素阻害薬)は、アンギナの課題の間、胸痛の時間を延長する。
そのような効果が将来の心血管死亡率を低下させるために価値があるかもしれないので、我々はアロプリノールも最適に治療をうけているCAD患者で内皮機能不全を改善するかどうかについて確認しようとした。
アロプリノールの抗虚血効果の機序はその減少しているキサンチンオキシダーゼによって誘発されたOSに関連があることがありえた、そして、我々の第2の目的はアロプリノールがCAD患者で維管束組織OSを本当に減らすかどうか確認することになっていた。
方法無作為二重盲検プラセボ対照、クロスオーバー研究は80例の冠動脈疾患患者で行われた。
そして、アロプリノール(600mg/日)をプラセボと比較した。
内皮機能は、前腕静脈閉塞プレチスモグラフィ、流れによって媒介される拡張と脈波分析によって評価された。
脈管OSは、ビタミンCとアセチルコリンの動脈内混注によって評価された。
結果プラセボと比較して、前腕静脈閉塞プレチスモグラフィ(93±67%対145±106%(p = 0.006))と流れによって媒介される拡張(4.2±1.8%対5.4±1.7%(p < 0.001))によって、アロプリノールは内皮依存性血管拡張を有意に改善した。
血管酸化ストレスは、アロプリノールによって完全に無効にされた。
中央増大係数は、プラセボでなくアロプリノール(2.6±7.0%、p < 0.001)で有意に改善された。
結論:我々の研究は、最適に治療をうけているCAD患者において、高用量アロプリノールが著しく維管束組織OSを減らして、脈管/内皮機能不全の3つの異なる計測を改善することを証明する。
OSに対する前の効果は、CADでアロプリノールの抗虚血効果を支持するかもしれない。
既存の至適治療に加えて、両方の効果(OSと内皮機能不全に関して)は、高用量アロプリノールがCADで将来の心血管死亡率を低下させるかもしれないという可能性を増加させる。
(アンギナでキサンチン酸化酵素阻害薬アロプリノールの治療的な可能性を探ること;ISRCTN15253766)。


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