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Early and late effects of the DPP-4 inhibitor vildagliptin in a rat model of post-myocardial infarction heart failure.

ポスト心筋梗塞心不全のラット・モデルのDPP-4抑制薬ビルダグリプチンの初期のおよび遅い作用。

Published date

2011-09-28

Author

Meimei Yin, Herman H W Silljé, Maxi Meissner, Wiek H van Gilst, Rudolf A de Boer

Affiliation

University Medical Center Groningen, University of Groningen, Department of Cardiology, Groningen, The Netherlands.

Abstract

BACKGROUND: Progressive remodeling after myocardial infarction (MI) is a leading cause of morbidity and mortality. Recently, glucagon-like peptide (GLP)-1 was shown to have cardioprotective effects, but treatment with GLP-1 is limited by its short half-life. It is rapidly degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), an enzyme which inhibits GLP-1 activity. We hypothesized that the DPP-4 inhibitor vildagliptin will increase levels of GLP-1 and may exert protective effects on cardiac function after MI.

 

METHODS: Sprague-Dawley rats were either subjected to coronary ligation to induce MI and left ventricular (LV) remodeling, or sham operation. Parts of the rats with an MI were pre-treated for 2 days with the DPP-4 inhibitor vildagliptin (MI-Vildagliptin immediate, MI-VI, 15 mg/kg/day). The remainder of the rats was, three weeks after coronary artery ligation, subjected to treatment with DPP-4 inhibitor vildagliptin (MI-Vildagliptin Late, MI-VL) or control (MI). At 12 weeks, echocardiography and invasive hemodynamics were measured and molecular analysis and immunohistochemistry were performed.

 

RESULTS: Vildagliptin inhibited the DPP-4 enzymatic activity by almost 70% and increased active GLP-1 levels by about 3-fold in plasma in both treated groups (p < 0.05 vs. non-treated groups). Cardiac function (ejection fraction) was decreased in all 3 MI groups compared with Sham group (p < 0.05); treatment with vildagliptin, either early or late, did not reverse cardiac remodeling. ANP (atrial natriuretic peptide) and BNP (brain natriuretic peptide) mRNA levels were significantly increased in all 3 MI groups, but no significant reductions were observed in both vildagliptin groups. Vildagliptin also did not change cardiomyocyte size or capillary density after MI. No effects were detected on glucose level and body weight in the post-MI remodeling model.

 

CONCLUSION: Vildagliptin increases the active GLP-1 level via inhibition of DPP-4, but it has no substantial protective effects on cardiac function in this well established long-term post-MI cardiac remodeling model.

 

背景心筋梗塞(MI)の後の進歩的なリモデリングは、罹患率と死亡率の主要な原因である。
近年では、グルカゴン様のペプチド(GLP)-1は心保護作用があることが示された、しかし、GLP-1による治療はその短い半減期までに制限される。
それは、酵素ジペプチジル・ペプチダーゼ-4(DPP-4)(GLP-1活性を阻害する酵素)によって、急速に分解する。
我々は、DPP-4抑制薬ビルダグリプチンがGLP-1のレベルを上昇させて、MIの後で心機能に関して保護作用を及ぼす可能性があると仮定した。
方法SDラットは、MIと左室(LV)改造しているまたは見かけ手術を誘導するために、冠状動脈結紮も受けた。
MIをもつラットの部分は、DPP-4抑制薬ビルダグリプチン(即座のMI-ビルダグリプチン、MI-VI、15mg/kg/日)で、2日の間前処理された。
ラットの残りは、冠状動脈結紮の3週間後に、DPP-4抑制薬ビルダグリプチン(MI-ビルダグリプチンLate、MI-VL)または対照(MI)と治療を受けた。
12週に、超音波心臓検査と浸潤血行動態は測定された、そして、分子分析と免疫組織化学は実行された。
結果ビルダグリプチンはほぼ70% DPP-4酵素活性を阻害して、両方の処置群(p < 0.05対無処置の群)で、血漿で約3倍活発なGLP-1レベルを上昇させた。
心機能(駆出分画)は、Sham群(p < 0.05)と比較して、全3つのMI群で減少した;ビルダグリプチンによる治療は、早く、または、遅く、心臓リモデリングを逆転させなかった。
ANP(心房性ナトリウム利尿ペプチド)とBNP(脳性ナトリウム利尿ペプチド)mRNAレベルは全3つのMI群で有意に上昇した、しかし、有意の減少が両方のビルダグリプチン群で観察されるというわけではなかった。
ビルダグリプチンも、MIの後で心筋細胞サイズまたは毛管の陰影を変えなかった。
効果は、心筋梗塞後リモデリング・モデルで血糖値と体重の上で検出されなかった。
結論ビルダグリプチンはDPP-4の抑制を経て活発なGLP-1レベルを上昇させる、しかし、それはこの安定した長期の心筋梗塞後心臓リモデリング・モデルで心機能の上に相当な保護作用を持たない。


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