Cardioprotective effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor during ischemia-reperfusion injury.
虚血－再灌流傷害の間のジペプチジル・ペプチダーゼ-4抑制薬の心保護作用。
2012-01-27
Cardiac Electrophysiology Research and Training Center, Faculty of Medicine, Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand; Cardiac Electrophysiology Unit, Department of Physiology, Faculty of Medicine, Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand.
Abstract
BACKGROUND: Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor is a new anti-diabetic drug for type-2 diabetes mellitus patients. Despite its benefits on glycemic control, the effects of DPP-4 inhibitor on the heart during ischemia-reperfusion (I/R) periods are not known. We investigated the effect of DPP-4 inhibitor on cardiac electrophysiology and infarct size in a clinically relevant I/R model in swine and its underlying cardioprotective mechanism.
METHODS: Fourteen pigs were randomized to receive either DPP-4 inhibitor (vildagliptin) 50mg or normal saline intravenously prior to a 90-min left anterior descending artery occlusion, followed by a 120-min reperfusion period. The hemodynamic, cardiac electrophysiological and arrhythmic parameters, and the infarct size were determined before and during I/R. Rat cardiac mitochondria were used to study the protective effects of DPP-4 inhibitor on cardiac mitochondrial dysfunction caused by severe oxidative stress induced by H2O2 to mimic the I/R condition.
RESULTS: Compared to the saline group, DPP-4 inhibitor attenuated the shortening of the effective refractory period (ERP), decreased the number of PVCs, increased the ventricular fibrillation threshold (VFT) during the ischemic period, and also decreased the infarct size. In cardiac mitochondria, DPP-4 inhibitor decreased the reactive oxygen species (ROS) production and prevented cardiac mitochondrial depolarization caused by severe oxidative stress.
CONCLUSIONS: During I/R, DPP-4 inhibitor stabilized the cardiac electrophysiology by preventing the ERP shortening, decreasing the number of PVCs, increasing the VFT, and decreasing the infarct size. This cardioprotective effect could be due to its prevention of cardiac mitochondrial dysfunction caused by severe oxidative stress during I/R.
血糖管理に関するその利点にもかかわらず、虚血-再灌流（I/R）期間の間の心臓のDPP-4抑制薬の作用は、わかっていない。
我々は、ブタとその下にある心保護的な機構で心臓電気生理学と臨床的に関連したI/Rモデルの梗塞サイズの上でDPP-4抑制薬の作用を調査した。
方法14匹のブタは90分の左冠動脈前下行枝閉塞の前に静注でDPP-4抑制薬（ビルダグリプチン）50mgまたは正常な食塩水を受けるためにランダム化された。
そして、120分の再灌流期間が続いた。
血行力学、心臓電気生理学および不整脈パラメータと梗塞サイズは、I/Rの前と間に測定された。
ラット心臓ミトコンドリアは、自我/R状態を模倣するためにH2O2によって誘導される重篤な酸化ストレスに起因する心臓ミトコンドリア機能不全に関してDPP-4抑制薬の保護作用を研究するのに用いられた。
結果食塩水群と比較して、DPP-4抑制薬は有効不応期（ERP）の短縮を減弱して、PVCsの数を減少させて、虚血期間の間に心室細動閾値（VFT）を増加させて、更に、梗塞サイズを減少させた。
心臓ミトコンドリアにおいて、DPP-4抑制薬は活性酸素種（ROS）産生を減少させて、重篤な酸化ストレスに起因する心臓ミトコンドリア脱分極を予防した。
結論：I/Rの間、DPP-4抑制薬は、ERPが短縮して、PVCsの数を減少させて、VFTを増加させて、梗塞サイズを減少させるのを妨げることによって、心臓電気生理学を安定させた。
この心保護作用は、I/Rの間、重篤な酸化ストレスに起因する心臓ミトコンドリア機能不全のその予防に起因することができた。
