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PCB-95 promotes dendritic growth via ryanodine receptor-dependent mechanisms.

PCB-95は、リアノジン受容体依存的な機序で樹状突起の発育を促進する。

Published date

2012-04-25

Author

Gary A Wayman, Dongren Yang, Diptiman D Bose, Adam Lesiak, Veronica Ledoux, Donald Bruun, Isaac N Pessah, Pamela J Lein

Affiliation

Program in Neuroscience, Department of Veterinary and Comparative Anatomy, Pharmacology and Physiology, Washington State University, Pullman, Washington, USA.

Abstract

BACKGROUND: Aroclor 1254 (A1254) interferes with normal dendritic growth and plasticity in the developing rodent brain, but the mechanism(s) mediating this effect have yet to be established. Non-dioxin-like (NDL) polychlorinated biphenyls (PCBs) enhance the activity of ryanodine receptor (RyR) calcium ion (Ca(2+)) channels, which play a central role in regulating the spatiotemporal dynamics of intracellular Ca(2+) signaling. Ca(2+) signaling is a predominant factor in shaping dendritic arbors, but whether PCB potentiation of RyR activity influences dendritic growth is not known.

 

OBJECTIVE: We determined whether RyR activity is required for PCB effects on dendritic growth.

 

METHODS AND RESULTS: Golgi analysis of hippocampi from weanling rats confirmed that developmental exposure via the maternal diet to NDL PCB-95 (2,2',3,5'6-pentachlorobiphenyl), a potent RyR potentiator, phenocopies the dendrite-promoting effects of A1254. Dendritic growth in dissociated cultures of primary hippocampal neurons and in hippocampal slice cultures is similarly enhanced by PCB-95 but not by PCB-66 (2,3,4',4-tetrachlorobiphenyl), a congener with negligible effects on RyR activity. The dendrite-promoting effects of PCB-95 are evident at concentrations as low as 2 pM and are inhibited by either pharmacologic blockade or siRNA knockdown of RyRs.

 

CONCLUSIONS: Our findings demonstrate that environmentally relevant levels of NDL PCBs modulate neuronal connectivity via RyR-dependent effects on dendritic arborization. In addition, these findings identify RyR channel dysregulation as a novel mechanism contributing to dysmorphic dendritogenesis associated with heritable and environmentally triggered neurodevelopmental disorders.

 

背景Aroclor 1254(A1254)は発育過程の齧歯目の脳で正常な樹状突起の発育と可塑性に干渉する、しかし、この効果の媒介となっている機構はまだ確立されていない。
非ダイオキシン様の(NDL)ポリ塩化ビフェニル(PCB)はカルシウムイオン(Ca(2+))が向けるリアノジン受容体(RyR)の活動を強化する。
そして、それは信号を送っている細胞内Ca(2+)の空間時間的な力学を調整することにおいて中心的な役割を果たす。
信号を送っているCa(2+)は樹状突起の軸を形づくることでの優性因子である、しかし、RyR活性のPCB相乗作用が樹状突起の腫瘍に影響するかどうかはわかっていない。


目的我々は、RyR活性が樹状突起の発育に対するPCB効果のために必要とされるかどうか決心した。


方法と結果:離乳したての動物ラットからのヒッポカンポスのゴルジ分析は、母性ものを経た発達上の暴露がNDL PCB-95(2,2',3,5'6-ペンタクロロビフェニル)、強力なRyR強化剤、フェノコピーにA1254の樹状突起を促進している効果に食物を与えることを確認した。
始原海馬神経単位の解離の培養の、そして、海馬スライス培養の樹状突起の増大は、PCB-66(2,3,4',4-四クロロビフェニル)(RyR活性に対するあなどれる効果による同族体)によってでなくPCB-95によって同じように強化される。
PCB-95の樹状突起を促進している効果は、2pMの低さの濃度で明白で、RyRsの薬理学的遮断またはsiRNAノックダウンによって阻害される。


結論:我々の所見は、NDL PCBの環境的に関連したレベルが樹状突起の樹枝状に対するRyR依存的な効果を経てニューロン連結性を調整することを証明する。
加えて、これらの所見は、RyRチャネル調節不全を遺伝性のおよび環境的に引き起こされる神経発生的障害を伴う異形dendritogenesisに寄与している新しい機序と特定する。


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