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Linagliptin improves insulin sensitivity and hepatic steatosis in diet-induced obesity.

Linagliptinは、食餌誘発性肥満でインスリン受容性と肝脂肪症を改善する。

Published date

2012-06-22

Author

Matthias Kern, Nora Klöting, Heiko G Niessen, Leo Thomas, Detlef Stiller, Michael Mark, Thomas Klein, Matthias Blüher

Affiliation

Department of Medicine, University of Leipzig, Leipzig, Germany.

Abstract

Linagliptin (TRADJENTA™) is a selective dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor. DPP-4 inhibition attenuates insulin resistance and improves peripheral glucose utilization in humans. However, the effects of chronic DPP-4 inhibition on insulin sensitivity are not known. The effects of long-term treatment (3-4 weeks) with 3 mg/kg/day or 30 mg/kg/day linagliptin on insulin sensitivity and liver fat content were determined in diet-induced obese C57BL/6 mice. Chow-fed animals served as controls. DPP-4 activity was significantly inhibited (67-89%) by linagliptin (P<0.001). Following an oral glucose tolerance test, blood glucose concentrations (measured as area under the curve) were significantly suppressed after treatment with 3 mg/kg/day (-16.5% to -20.3%; P<0.01) or 30 mg/kg/day (-14.5% to -26.4%; P<0.05) linagliptin (both P<0.01). Liver fat content was significantly reduced by linagliptin in a dose-dependent manner (both doses P<0.001). Diet-induced obese mice treated for 4 weeks with 3 mg/kg/day or 30 mg/kg/day linagliptin had significantly improved glycated hemoglobin compared with vehicle (both P<0.001). Significant dose-dependent improvements in glucose disposal rates were observed during the steady state of the euglycemic-hyperinsulinemic clamp: 27.3 mg/kg/minute and 32.2 mg/kg/minute in the 3 mg/kg/day and 30 mg/kg/day linagliptin groups, respectively; compared with 20.9 mg/kg/minute with vehicle (P<0.001). Hepatic glucose production was significantly suppressed during the clamp: 4.7 mg/kg/minute and 2.1 mg/kg/minute in the 3 mg/kg/day and 30 mg/kg/day linagliptin groups, respectively; compared with 12.5 mg/kg/minute with vehicle (P<0.001). In addition, 30 mg/kg/day linagliptin treatment resulted in a significantly reduced number of macrophages infiltrating adipose tissue (P<0.05). Linagliptin treatment also decreased liver expression of PTP1B, SOCS3, SREBP1c, SCD-1 and FAS (P<0.05). Other tissues like muscle, heart and kidney were not significantly affected by the insulin sensitizing effect of linagliptin. Long-term linagliptin treatment reduced liver fat content in animals with diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance, and may account for improved insulin sensitivity.

 

Linagliptin(TRADJENTA™)は、選択的なジペプチジル・ペプチダーゼ-4(DPP-4)抑制薬である。
DPP-4抑制はインスリン抵抗性を減弱して、ヒトで末梢ブドウ糖利用を改善する。
しかしながら、インスリン受容性の上の慢性のDPP-4抑制の効果は、わかっていない。
3mg/kg/日による長期治療(3-4週)の効果またはインスリン受容性と肝臓脂肪分の30mg/kg/日のlinagliptinは、食餌誘発性の肥満C57BL/6匹のマウスで決定された。
食事で育てられた動物は、対照となった。
DPP-4活性は、linagliptin(P < 0.001)によって、有意に阻害された(67-89%)。
経口ブドウ糖負荷試験の後、血糖濃度(曲線下面積として正確に計った)は、3mg/kg/日で治療の後有意に抑制された(-16.5%~-20.3%;P < 0.01)または30mg/kg/日(-14.5%~-26.4%;P < 0.05)linagliptin(両方のP < 0.01)。
肝臓脂肪分は、用量依存的方法(両方の用量P<0.001)で、linagliptinによって有意に還元された。
3mg/kg/日または30mg/kg/日のlinagliptinで4週の治療を受ける食餌誘発性の肥満マウスは、媒体(両方のP < 0.001)と比較して、糖化ヘモグロビンを有意に改善した。
ブドウ糖処理率の有意な用量依存的改善は、正常血糖性高インスリン血症鉗子の定常状態の間、観察された:それぞれ、3mg/kg/日と30mg/kg/日のlinagliptin群の27.3mg/kg/分と32.2mg/kg/分;媒体(P < 0.001)による20.9mg/kg/分と比較して。
肝ブドウ糖産生は、鉗子の間、有意に抑制された:それぞれ、3mg/kg/日と30mg/kg/日のlinagliptin群の4.7mg/kg/分と2.1mg/kg/分;媒体(P < 0.001)による12.5mg/kg/分と比較して。
加えて、30mg/kg/日のlinagliptin治療は、脂肪組織(P < 0.05)を浸潤させているマクロファージの有意に減少した数に帰着した。
Linagliptin治療も、PTP1B、SOCS3、SREBP1c、SCD-1とFAS(P < 0.05)の肝臓発現を減少させた。
筋肉、心臓と腎臓の様な他の組織は、linagliptinの効果の感度を高めているインシュリンに有意に影響を受けなかった。
長期のlinagliptin治療は食餌誘発性肝脂肪症とインスリン抵抗性で動物で肝臓脂肪分を還元して、改善されたインスリン受容性を占める可能性がある。


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