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The NADPH oxidase (NOX) family catalyzes the regulated formation of reactive oxygen species (ROS). ROS generated via NOX1 have been reported to play a role in a growing number of diseases, including cancer, atherosclerosis, hypertension, neurological disorders and inflammation. Since ROS are also produced by other cellular enzymes, the ability to selectively inhibit NOX1 can be expected to provide reversible, mechanistic insights into these cellular processes with which it is involved. The Scripps Research Institute Molecular Screening Center (SRIMSC), part of the Molecular Libraries Probe Production Centers Network (MLPCN), identified a potent and selective phenothiazine NOX1 inhibitor probe, ML171, by high-throughput screening using a cell-based luminescence assay. ML171 is a potent and selective inhibitor of NOX1, with an IC50 of 129–156 nM in cell-based assays. ML171 is not cytotoxic, and is selective among NOX family members NOX2, NOX3, and NOX4, as well as against xanthine oxidase, another cellular source of ROS. In addition, ML171 is highly effective in inhibiting the cellular production of invadopodia in a human colon cancer cell line. These results elucidate the relevance of NOX1-dependent ROS generation in mechanisms of cancer invasion, and define compound ML171 as a powerful NOX1 chemical probe and a potential therapeutic agent for treatment of this pathology.

 

NADPHオキシダーゼ(NOX)族は、活性酸素種(ROS)の調整された形成に触媒作用を及ぼす。
NOX1を経て発生するROSは、癌、アテローム硬化、高血圧、神経障害と炎症を含むますます多くの疾患で役割を果たすことが報告された。
ROSが他の細胞酵素によっても生じるので、選択的にNOX1を阻害する能力はそれが含まれるこれらの細胞プロセスに対する可逆的な、機械学の洞察を提供すると思われることができる。
スクリップス研究所Molecular Screeningセンター(SRIMSC)(Molecular Libraries Probe Production Centers Network(MLPCN)の一部)は、細胞ベースの発光分析法を使用している高処理スクリーニング系で、有力および選択的なフェノチアジンNOX1抑制薬プローブ(ML171)を特定した。
細胞ベースの分析法の129–156nMのIC50で、ML171はNOX1の強力なおよび選択的阻害剤である。
ML171は細胞毒性でなくて、キサンチンオキシダーゼ(ROSのもう一つの細胞もと)に対してと同様にNOX家族NOX2(NOX3とNOX4)の間で選択的である。
加えて、ML171はヒトの大腸癌細胞系でinvadopodiaの細胞性産生を阻害することに非常に効果的である。
これらの結果は癌浸潤の機序でNOX1依存的なROS生成の関連を説明して、合成ML171を強力なNOX1化学プローブとこの病理学の処置のための潜在的治療薬と定義する。


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