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Does stress-induced release of interleukin-1 cause liver injury?

Published date 2012 Aug 7

Does stress-induced release of interleukin-1 cause liver injury?

インターロイキン-1のストレス誘発性の放出は、肝臓損傷を引き起こすか?

Published date

2012-08-07

Journal

Cell Mol Neurobiol. 2012; 32; 1069-78;

Author

Vadim Tseilikman, Denis Kozochkin, Anton Synitsky, Sergey Sibiriak, Olga Tseilikman, Eugene Katashinsky, Anna Nikitina, Dmitry Vinogradov, Andrey Simbirtsev

Affiliation

Chelyabinsk State Medical Academy, Chelyabinsk, Russia.

Abstract

It is well established that repeated immobilization stress (RIS) is induced by increased levels of cytokines and the emergence of lesions in the liver. Our data prove that interleukin-1 (IL-1) causes liver lesions in stressed Wistar rats. In essence, the relationship between IL-1 and stress-induced liver injury is based on three findings: (1) IL-1β treatment causes liver inflammation, consisting of infiltrating monocytes and the appearance of necrosis by increasing lipid peroxidation and protein carbonylation. Positive correlations between the content of heptane-soluble diene conjugates and an area of necrosis, as well as between content carbonylated proteins and an area of necrosis, were found after injection of IL-1β to unstressed rats. (2) RIS is accompanied by increased levels of circulating IL-1β and corticosterone. In the liver, stress causes the emergence of foci of necrosis with perivascular and lobular infiltration of mononuclear cells as well as increased free radical oxidation. Moreover, there were observed down-regulations of cytochrome P450 (CYP)-dependent enzymes, CYP1A1 activities, and decreased CYP1A1 mRNA content. Positive correlations between the level of circulating IL-1β and necrosis areas, as well as between circulating IL-1β and the content of heptane-soluble diene conjugates, were observed in stressed rats. In addition, the positive correlation between necrosis foci and heptane-soluble diene conjugates was revealed after stress cessation. (3) Use of the IL-1 receptor antagonist Anakinra at a dose of 2 μg/kg to treat the effects of stress prevents infiltration of mononuclear cells and reduces the level of free radical oxidation as well as necrosis of lesions. As a result, blocking IL-1 receptors with an antagonist significantly rescues stress-induced liver injury, suggesting that IL-1 might be involve in the cascade of liver injury that initiated by sustained stress.

 

頻回の固定ストレス(RIS)がサイトカインの増加したレベルと肝臓の病変の発現によって誘導されることは、確立されている。
我々のデータは、インターロイキン-1(IL-1)が強勢のあるウィスターラットで肝臓病変を引き起こすということを証明する。
本質的には、IL-1とストレス誘発性肝臓損傷の関係は、3つの所見に基づく: (1) IL-1β治療は、肝臓炎症(脂質過酸化とタンパク質カルボニル化を増加させることによって単球と壊死の出現を浸潤させることからなる)を引き起こす。
ヘプタンに溶解するジエン抱合体の内容間の正の相関と壊死の領域は、内容carbonylatedされたタンパク質と壊死の領域の間において同様に、強調されていないラットにIL-1βの注射の後見つかった。
(2) RISは、IL-1βとコルチコステロンを回す増加したレベルが付随する。
肝臓で、ストレスは単核細胞ならびに増加したフリーラジカル酸化の血管周囲および小葉浸潤で、壊死巣の出現を引き起こす。
さらに、そこで、シトクロムP450の守られたダウンレギュレーションは、(CYP)-依存的な酵素、CYP1A1活動と減少したCYP1A1 mRNA含有量であった。
IL-1βとヘプタンに溶解するジエン抱合体の内容を回すことの間において同様に、IL-1βと壊死エリアを回すレベル間の正の相関は、ストレスを受けたラットで観察された。
加えて、壊死焦点とヘプタンに溶解するジエン抱合体間の正の相関は、ストレス停止の後明らかにされた。
(3) ストレスの効果を扱う2μg/kgの用量のIL-1受容体拮抗剤Anakinraの使用は、単核細胞の浸潤を防止して、フリーラジカル酸化のレベルならびに病変の壊死を減らす。
その結果、有意にアンタゴニストでIL-1受容体を封鎖することはストレス誘発性肝臓損傷を救う、そのIL-1がそうであるかもしれないことを示唆する、持続性ストレスによって惹起されてそれを肝臓損傷の滝に関係させる。


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