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Hypoxia-induced gene expression in chemoradioresistant cervical cancer revealed by dynamic contrast-enhanced MRI.

Published date 2012 Aug 13

Hypoxia-induced gene expression in chemoradioresistant cervical cancer revealed by dynamic contrast-enhanced MRI.

動的な造影剤増強MRIによって露わにされる化学放射線抵抗性子宮頸癌の低酸素によって誘発された遺伝子発現。

Published date

2012-08-13

Author

Cathinka Halle, Erlend Andersen, Malin Lando, Eva-Katrine Aarnes, Grete Hasvold, Marit Holden, Randi G Syljuåsen, Kolbein Sundfør, Gunnar B Kristensen, Ruth Holm, Eirik Malinen, Heidi Lyng

Affiliation

Department of Radiation Biology, The Norwegian Radium Hospital, Nydalen, Norway.

Abstract

Knowledge of the molecular background of functional magnetic resonance (MR) images is required to fully exploit their potential in cancer management. We explored the prognostic impact of dynamic contrast-enhanced MR imaging (DCE-MRI) parameters in cervical cancer combined with global gene expression data to reveal their underlying molecular phenotype and construct a representative gene signature for the relevant parameter. On the basis of 78 patients with cervical cancer subjected to curative chemoradiotherapy, we identified the prognostic DCE-MRI parameter A(Brix) by pharmacokinetic analysis of pretreatment images based on the Brix model, in which tumors with low A(Brix) appeared to be most aggressive. Gene set analysis of 46 tumors with pairwise DCE-MRI and gene expression data showed a significant correlation between A(Brix) and the hypoxia gene sets, whereas gene sets related to other tumor phenotypes were not significant. Hypoxia gene sets specific for cervical cancer created in cell culture experiments, including both targets of the hypoxia inducible factor (HIF1α) and the unfolded protein response, were the most significant. In the remaining 32 tumors, low A(Brix) was associated with upregulation of HIF1α protein expression, as assessed by immunohistochemistry, consistent with increased hypoxia. On the basis of the hypoxia gene sets, a signature of 31 genes that were upregulated in tumors with low A(Brix) was constructed. This DCE-MRI hypoxia gene signature showed prognostic impact in an independent validation cohort of 109 patients. Our findings reveal the molecular basis of an aggressive hypoxic phenotype and suggest the use of DCE-MRI to noninvasively identify patients with hypoxia-related chemoradioresistance.

 

機能的な磁気共鳴(MR)像の分子背景についての知識は、癌処置で完全にそれらの可能性を利用することを要求される。
我々は、それらの基礎をなす分子表現型を明らかにして、関連したパラメータのために代表的な遺伝子署名を造るために全体的な遺伝子発現データと結合される子宮頸癌で、動的な造影剤増強MR画像化パラメータ(DCE-MRI)の予後の影響を調査した。
78例の治療化学放射線療法を受ける子宮頸癌患者を基礎として、我々はブリックス・モデルに基づく前処置像の薬物動態学的分析によって予後のDCE-MRIパラメータA(ブリックス)を同定した。
そこにおいて、低いA(ブリックス)による腫瘍は最も悪性であるように見えた。
遺伝子は46の腫瘍の分析にペアワイズDCE-MRIをはめ込んだ、そして、遺伝子発現データはA(ブリックス)と低酸素遺伝子セットの間に有意の相関を示したが、他の腫瘍表現型に関連した遺伝子セットは有意でなかった。
細胞培養実験(低酸素誘導可能な因子(HIF1α)と開いたタンパク質反応の両方の標的を含む)で引き起こされる子宮頸癌に特異的な低酸素遺伝子セットは、最も有意だった。
残りの32の腫瘍で、免疫組織化学(増加した低酸素と整合した)によって評価されるように、低いA(ブリックス)はHIF1αタンパク質発現の上方制御と関係していた。
低酸素遺伝子セットを基礎として、低いA(ブリックス)で腫瘍で上方制御された31の遺伝子の署名は、造られた。
このDCE-MRI低酸素遺伝子署名は、109例の患者の独立確証コホートで、予後の影響を示した。
我々の所見は積極的な低酸素表現型の分子基礎を現して、DCE-MRIの使用が非侵襲的に患者を低酸素関連の化学放射線抵抗性と同一視するよう提案する。


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