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Ligand-based pharmacophore detection, screening of potential gliptins and docking studies to get effective antidiabetic agents.

Published date

Ligand-based pharmacophore detection, screening of potential gliptins and docking studies to get effective antidiabetic agents.

配位子ベースのファーマコフォア検出、潜在的gliptinsのスクリーニングとドッキングは、有効な抗糖尿病性薬剤を得るために研究する。

Published date

Journal

Comb Chem High Throughput Screen. 2012; 15; 849-76;

Author

Ritesh Agrawal, Pratima Jain, Subodh Narayan Dikshit

Affiliation

Department of Chemistry, Government Shrimant Madhavrao Scindia, Model Science College, Jhansi Road, Gwalior, Madhya Pradesh 474001, India. riteshagrawalip@gmail.com, riteshagraw@gmail.com.

Abstract

Three-dimensional pharmacophore hypothesis was established based on a set of known DPP-IV inhibitor using PharmaGist software program understanding the essential structural features for DPP-IV inhibitor. The various marketed or under developmental status, potential gliptins have been opted to build a pharmacophore model, e.g. Sitagliptin (MK- 0431), Saxagliptin, Melogliptin, Linagliptin (BI-1356), Dutogliptin, Carmegliptin, Alogliptin and Vildagliptin (LAF237). PharmaGist web based program is employed for pharmacophore development. Four points pharmacophore with the hydrogen bond acceptor (A), hydrophobic group (H), Spatial Features and aromatic rings (R) have been considered to develop pharmacophoric features by PharmaGist program. The best pharmacophore model bearing the Score 16.971, has been opted to screen on ZincPharmer database to derive the novel potential anti-diabetic ligands. The best pharmacophore bear various Pharmacophore features, including General Features 3, Spatial Features 1, Aromatic 1 and Acceptors 2. The PharmaGist employed algorithm to identify the best pharmacophores by computing multiple flexible alignments between the input ligands. The multiple alignments are generated by combining alignments pair-wise between one of the gliptin input ligands, which acts as pivot and the other gliptin as ligand. The resulting multiple alignments reveal spatial arrangements of consensus features shared by different subsets of input ligands. The best pharmacophore model has been derived using both pair-wise and multiple alignment methods, which have been weighted in Pharmacophore Generation process. The highest-scoring pharmacophore model has been selected as potential pharmacophore model. In conclusion, 3D structure search has been performed on the "ZincPharmer Database" to identify potential compounds that have been matched with the proposed pharmacophoric features. The 3D ZincPharmer Database has been matched with various thousands of Ligands hits. Those matches were screened through the RMSD and max hits per molecule. The physicochemical properties of various "ZincPharmer Database" screened ligands have been calculated by PaDELDescriptor software. The all "ZincPharmer Database" screened ligands have been filtered based on the Lipinski's rule-of-five criteria (i.e. Molecular Weight < 500, H-bond acceptor ≤ 10, H-bond donor ≤ 5, Log P ≤ 5) and were subjected to molecular docking studies to get the potential antidiabetic ligands. We have found various substituted as potential antidiabetic ligands, which can be used for further development of antidiabetic agents. In the present research work, we have covered rational of DPP-IV inhibitor based on Ligand-Based Pharmacophore detection, which is validated via the Docking interaction studies as well as Maximal Common Substructure (MCS).

 

3次元ファーマコフォア仮説は、DPP-IV抑制薬のために基本的構造特徴を理解しているPharmaGistソフトウェア・プログラムを使用している一組の既知のDPP-IV抑制薬に基づいて行われた。
以下多様な市場に出された発育的な状態、gliptinsがそうであった可能性は、ファーマコフォア・モデル(例えばSitagliptin(MK- 0431)、サキサグリプチン、Melogliptin、Linagliptin(BI-1356)、Dutogliptin、Carmegliptin、Alogliptinとビルダグリプチン(LAF237))を造ることを選択した。
ウェブ・ベースのプログラムがそうであるPharmaGistは、ファーマコフォアのために発生を使用した。
水素結合アクセプター(A)、疎水性群(H)、Spatial特集と芳香環(R)による4つの点ファーマコフォアは、PharmaGistプログラムによってファーマコフォア特徴をもつために考慮された。
Score 16.971を支えている最善のファーマコフォア・モデル、選択する新しい潜在的抗糖尿病性配位子を誘導するZincPharmerデータベースに関するスクリーン。
最善のファーマコフォアは、一般の特集3、空間特集1、芳香族化合物1とアクセプター2を含むさまざまなファーマコフォア機能を支持する。
PharmaGistは、入力配位子の間に複数の柔軟な配列を計算することによって最善のファーマコフォアを確認するために、アルゴリズムを使用した。
複数の配列はgliptin入力配位子の1つの間にペアで配列を併合することによって発生する。
そして、それは回転軸と配位子としての他のgliptinとして作用する。
結果として生じる複数の配列は、入力配位子の異なるサブセットによって共有されるコンセンサス機能の立体配置を明らかにする。
最善のファーマコフォア・モデルはペアワイズおよび複数の整列方法を使用して引き出された。
そして、それはPharmacophore Generationプロセスに傾いた。
最も高いスコアリング・ファーマコフォア・モデルは、潜在的ファーマコフォア・モデルとして選ばれた。
結論として、三次元構造検索は、提案されたファーマコフォア特徴と適合した潜在的合成物を特定するために、「ZincPharmer Database」に対して行われた。
3D ZincPharmer Databaseは、Ligands衝突のさまざまな数千と適合した。
それらのマッチは、分子当たりRMSDと最大衝突を通して放送された。
さまざまな「ZincPharmer Database」スクリーニングした配位子の物理化学的な特性は、PaDELDescriptorソフトウェアによって算出された。
すべての「ZincPharmer Database」スクリーニングした配位子は、リピンスキーの5の法則基準(すなわちMolecular Weight<500、水素結合アクセプター≤10、水素結合提供者≤5、Log P≤5)に基づいて濾過されて、潜在的抗糖尿病性配位子を得るために、分子ドッキング研究を受けた。
我々は潜在的抗糖尿病性配位子として置換されて多様に見つけた。
そして、それが抗糖尿病性作用因子の更なる発展のために使われることができる。
現在の研究作業において、我々はLigand-Based Pharmacophore検出に基づくDPP-IV抑制薬の合理的なものをカバーした。
そして、それはDocking相互作用研究ならびにMaximalコモンSubstructure(MCS)を経て確認される。


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