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DPP4-inhibitor improves neuronal insulin receptor function, brain mitochondrial function and cognitive function in rats with insulin resistance induced by high-fat diet consumption.

DPP4-抑制薬は、高脂肪食の消費によって誘導されるインスリン抵抗性で、ラットでニューロン・インシュリン受容体機能、脳ミトコンドリア機能と認知機能を改善する。

Published date

2012-12-12

Author

Noppamas Pipatpiboon, Hiranya Pintana, Wasana Pratchayasakul, Nipon Chattipakorn, Siriporn C Chattipakorn

Affiliation

Neurophysiology Unit, Faculty of Medicine, Cardiac Electrophysiology Research and Training Center, Chiang Mai University, Chiang Mai, 50200, Thailand.

Abstract

High-fat diet (HFD) consumption has been demonstrated to cause peripheral and neuronal insulin resistance, and brain mitochondrial dysfunction in rats. Although the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin, is known to improve peripheral insulin sensitivity, its effects on neuronal insulin resistance and brain mitochondrial dysfunction caused by a HFD are unknown. We tested the hypothesis that vildagliptin prevents neuronal insulin resistance, brain mitochondrial dysfunction, learning and memory deficit caused by HFD. Male rats were divided into two groups to receive either a HFD or normal diet (ND) for 12 weeks, after which rats in each group were fed with either vildagliptin (3 mg/kg/day) or vehicle for 21 days. The cognitive function was tested by the Morris Water Maze prior to brain removal for studying neuronal insulin receptor (IR) and brain mitochondrial function. In HFD rats, neuronal insulin resistance and brain mitochondrial dysfunction were demonstrated, with impaired learning and memory. Vildagliptin prevented neuronal insulin resistance by restoring insulin-induced long-term depression and neuronal IR phosphorylation, IRS-1 phosphorylation and Akt/PKB-ser phosphorylation. It also improved brain mitochondrial dysfunction and cognitive function. Vildagliptin effectively restored neuronal IR function, increased glucagon-like-peptide 1 levels and prevented brain mitochondrial dysfunction, thus attenuating the impaired cognitive function caused by HFD.

 

高脂肪食(HFD)の消費は、ラットで末梢およびニューロン・インスリン抵抗性と脳にミトコンドリア機能不全を生じさせるために示された。
ジペプチジル・ペプチダーゼ-4抑制薬(ビルダグリプチン)が末梢インスリン感受性を改善するということは知られているにもかかわらず、ニューロン・インスリン抵抗性に対するその効果とHFDに起因する脳ミトコンドリア機能不全は知られていない。
我々は、ビルダグリプチンがHFDに起因するニューロン・インスリン抵抗性、脳ミトコンドリア機能不全、学習と記憶欠損を防止するという仮説を検証した。
雄のラットは、HFDまたは普通食(ND)を12週(各群のラットは21日の間ビルダグリプチン(3mg/kg/日)または媒体を食べた)で受けるために、2つの群に分けられた。
認知機能は、ニューロン・インシュリン受容体(IR)と脳ミトコンドリア機能を研究するために、脳除去の前にモリスWaterマセによって試験された。
HFDラットにおいて、障害のある学習と記憶で、ニューロン・インスリン抵抗性と脳ミトコンドリア機能不全は示された。
ビルダグリプチンは、インシュリンによって誘発された長期抑圧とニューロンIRリン酸エステル化(IRS-1リン酸エステル化とAkt/PKB-serリン酸エステル化)を復元することによって、ニューロン・インスリン抵抗性を予防した。
それも、脳ミトコンドリア機能不全と認知機能を改善した。
ビルダグリプチンは効果的にニューロンIR機能を復元して、グルカゴン様のペプチド1レベルを増加させて、脳ミトコンドリア機能不全を予防した。
このように、HFDに起因する障害のある認知機能を減弱した。


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