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Alpha-tocopheryl succinate inhibits autophagic survival of prostate cancer cells induced by vitamin K3 and ascorbate to trigger cell death.

α-トコフェリル・コハク酸塩は、細胞死を誘発するためにビタミンK3とアスコルビン酸塩によって誘導される前立腺の癌細胞の自己貪食残存を阻害する。

Published date

2012-12-18

Author

Marco Tomasetti, Linda Nocchi, Jiri Neuzil, Jacob Goodwin, Maria Nguyen, Lanfeng Dong, Nicola Manzella, Sara Staffolani, Claudio Milanese, Beatrice Garrone, Renata Alleva, Battista Borghi, Lory Santarelli, Roberto Guerrieri

Affiliation

Department of Molecular and Clinical Sciences, Polytechnic University of Marche, Ancona, Italy. m.tomasetti@univpm.it

Abstract

BACKGROUND: The redox-silent vitamin E analog α-tocopheryl succinate (α-TOS) was found to synergistically cooperate with vitamin K3 (VK3) plus ascorbic acid (AA) in the induction of cancer cell-selective apoptosis via a caspase-independent pathway. Here we investigated the molecular mechanism(s) underlying cell death induced in prostate cancer cells by α-TOS, VK3 and AA, and the potential use of targeted drug combination in the treatment of prostate cancer.

 

METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: The generation of ROS, cellular response to oxidative stress, and autophagy were investigated in PC3 prostate cancer cells by using drugs at sub-toxic doses. We evaluated whether PARP1-mediated apoptosis-inducing factor (AIF) release plays a role in apoptosis induced by the combination of the agents. Next, the effect of the combination of α-TOS, VK3 and AA on tumor growth was examined in nude mice. VK3 plus AA induced early ROS formation associated with induction of autophagy in response to oxidative stress, which was reduced by α-TOS, preventing the formation of autophagosomes. α-TOS induced mitochondrial destabilization leading to the release of AIF. Translocation of AIF from mitochondria to the nucleus, a result of the combinatorial treatment, was mediated by PARP1 activation. The inhibition of AIF as well as of PARP1 efficiently attenuated apoptosis triggered by the drug combination. Using a mouse model of prostate cancer, the combination of α-TOS, VK3 and AA was more efficient in tumor suppression than when the drugs were given separately, without deleterious side effects.

 

CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: α-TOS, a mitochondria-targeting apoptotic agent, switches at sub-apoptotic doses from autophagy-dependent survival of cancer cells to their demise by promoting the induction of apoptosis. Given the grim prognosis for cancer patients, this finding is of potential clinical relevance.

 

背景レドックス静かなビタミンEの類似体α-トコフェリル・コハク酸塩(α-TOS)が、カスパーゼから独立した経路を経て相乗作用でビタミンK3(VK3)+アスコルビン酸(AA)と癌細胞選択アポプトーシスの誘導について協力するとわかった。
ここでは、我々は、前立腺癌の治療でα-TOS、VK3とAAと目標とされた複合製剤の潜在的使用によって前立腺の癌細胞で誘発される細胞死の基礎をなしている分子機構を調査した。
方法/主体所見:ROSの生成、酸化ストレスに対する細胞性応答と自食は、亜中毒量で薬を用いてPC3前立腺癌細胞で調査された。
我々は、PARP1によって媒介されるアポトーシス誘導因子(AIF)放出が薬剤の組合せによって誘発されるアポプトーシスで一役担うかどうか評価した。
次に、α-TOS、VK3と腫瘍成長に関するAAの組合せの効果は、ヌードマウスで調べられた。
VK3+AAは、オートファゴソームの形成を妨げて、酸化ストレス(それはα-TOSによって低下した)に反応して、自食の誘導と関連した初期のROS形成を誘発した。
α-TOSは、AIFの発散に至っているミトコンドリア不安定化を誘発した。
ミトコンドリアから核(組合せの治療の結果)へのAIFの転座は、PARP1活性化によって媒介された。
AIFのならびにPARP1の抑制は、複合製剤によって引き起こされるアポプトーシスを効率的に減弱した。
前立腺癌のマウス・モデルを使用して、薬が別に与えられたより、α-TOS、VK3とAAの組合せは腫瘍抑制でより効率的だった、有害な副作用なしで。
結論/有意性:α-TOS(ミトコンドリア-ターゲッティング・アポトーシスの薬剤)は、アポプトーシスの誘導を促進することによって、癌細胞の自食依存的な残存からそれらの終焉まで下位アポトーシスの用量で切り替わる。
癌患者に対して厳しい予後を与えられて、この発見は、潜在的臨床関連である。


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