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Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease.

Published date 2013 Jan 2

Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease.

慢性腎疾患の新しい機序としての腎臓尿細管細胞の尿酸によって誘発された表現型移行。

Published date

2013-01-02

Author

Eun-Sun Ryu, Mi Jin Kim, Hyun-Soo Shin, Yang-Hee Jang, Hack Sun Choi, Inho Jo, Richard J Johnson, Duk-Hee Kang

Affiliation

Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Ewha Womans University School of Medicine, 911 Mok-dong Yangcheon-Ku, Seoul 158-710, Korea.

Abstract

Recent experimental and clinical studies suggest a causal role of uric acid in the development of chronic kidney disease. Most studies have focused on uric acid-induced endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in the kidney. The direct effects of uric acid on tubular cells have not been studied in detail, and whether uric acid can mediate phenotypic transition of renal tubular cells such as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is not known. We therefore investigated whether uric acid could alter E-cadherin expression and EMT in the kidney of hyperuricemic rats and in cultured renal tubular cells (NRK cells). Experimental hyperuricemia was associated with evidence of EMT before the development of significant tubulointerstitial fibrosis at 4 wk, as shown by decreased E-cadherin expression and an increased α-smooth muscle actin (α-SMA). Allopurinol significantly inhibited uric acid-induced changes in E-cadherin and α-SMA with an amelioration of renal fibrosis at 6 wk. In cultured NRK cells, uric acid induced EMT, which was blocked by the organic anion transport inhibitor probenecid. Uric acid increased expression of transcriptional factors associated with decreased synthesis of E-cadherin (Snail and Slug). Uric acid also increased the degradation of E-cadherin via ubiquitination, which is of importance since downregulation of E-cadherin is considered to be a triggering mechanism for EMT. In conclusion, uric acid induces EMT of renal tubular cells decreasing E-cadherin synthesis via an activation of Snail and Slug as well as increasing the degradation of E-cadherin.

 

最近の実験的なおよび臨床試験は、慢性腎疾患の発現で、尿酸の原因の役割を暗示する。
大部分の研究は、腎臓で尿酸によって誘発された内皮機能不全、酸化ストレスと炎症に集中した。
尿細管細胞の尿酸の直接的な結果は詳細に検討されなかった、そして、尿酸が上皮~間充織移行(EMT)のような腎臓尿細管細胞の表現型移行を媒介することができるかどうかはわかっていない。
従って、我々は、尿酸が過剰尿酸エミック・ラットの腎臓で、そして、培養腎臓尿細管細胞(NRK細胞)でEカドヘリン発現とEMTを変えることができるかどうか調査した。
減少したEカドヘリン発現と増加したα-平滑筋アクチン(α-SMA)で示すように、実験的な高尿酸血は、4週に有意な尿細管間質性線維形成の発現の前に、EMTの証拠と関係していた。
アロプリノールは、6週に腎臓線維形成の改良で、Eカドヘリンとα-SMAの尿酸によって誘発された変化を有意に阻害した。
培養NRK細胞で、尿酸はEMTを誘導した。
そして、それは有機陰イオン輸送抑制薬プロベネシドによって遮断された。
尿酸は、Eカドヘリン(カタツムリとナメクジ)の減少した合成と関連した転写因子の発現を増加させた。
尿酸はユビキチン結合を経てEカドヘリンの分解も増加させた。
そして、Eカドヘリンの下方制御がEMTのためのトリガー機構であると考慮される時から、それは重要である。
結論として、尿酸は、Eカドヘリンの分解を増加させているのと同様に、カタツムリとナメクジの活性化を経てEカドヘリン合成を減少させている腎臓尿細管細胞のEMTを誘導する。


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