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Xanthine oxidase inhibitor febuxostat as a novel agent postulated to act against vascular inflammation.

Published date

Xanthine oxidase inhibitor febuxostat as a novel agent postulated to act against vascular inflammation.

脈管炎症に反して行動するために仮定される新しい薬剤としてのキサンチン酸化酵素阻害薬フェブキソスタット。

Published date

Journal

Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2013; 12; 94-9;

Author

Jose Saban-Ruiz, Ana Alonso-Pacho, Martin Fabregate-Fuente, Cristina de la Puerta

Affiliation

Endothelium, CV Risk and Cardiometabolic Heath Unit. Internal Medicine Service. Ramon y Cajal Hospital, Carretera de Colmenar km. 9,100, 28034, Madrid, Spain. psaban@gmail.com.

Abstract

Xanthine oxidoreductase (XOR) catalyzes the final two reactions that lead to uric acid formation. XOR is a complex molibdoflavoenzyme present in two different functional forms: dehydrogenase and xantine oxidase (XO). XO is a critical source of reactive oxygen species (ROS) that contribute to vascular inflammation. Under normal physiological conditions, it is mainly found in the dehydrogenase form, while in inflammatory situations, posttranslational modification converts the dehydrogenase form into XO. These inflammatory conditions lead to an increase in XO levels and thus an increased ROS generation by the enzymatic process, finally resulting in alterations in vascular function. It has also been shown that XO secondarily leads to peroxynitrite formation. Peroxynitrite is one of the most powerful ROS that is produced by the reaction of nitric oxide and superoxide radicals, and is considered to be a marker for reactive nitrogen species, accompanied by oxidative stress. Febuxostat is a novel nonpurine XO-specific inhibitor for treating hyperuricemia. As febuxostat inhibits both oxidized and reduced forms of the enzyme, it inhibits the ROS formation and the inflammation promoted by oxidative stress. The administration of febuxostat has also reduced nitro-oxidative stress. XO serum levels are significantly increased in various pathological states such as inflammation, ischemia-reperfusion or aging and that XO-derived ROS formation is involved in oxidative damage. Thus, it may be possible that the inhibition of this enzymatic pathway by febuxostat would be beneficial for the vascular inflammation. In animal models, febuxostat treatment has already demonstrated anti-inflammatory effects, together with the reduction in XO activity. However, the role of febuxostat in humans requires further investigation.

 

キサンチン酸化還元酵素(XOR)は、尿酸構造につながる最終的な2つの反応に触媒作用を及ぼす。
XORは、2つの異なる機能的な形状に存在する複雑なmolibdoflavoenzymeである:デヒドロゲナーゼとxantineオキシダーゼ(XO)。
XOは、脈管炎症の一因となる活性酸素種(ROS)の重要なもとである。
正常な生理的条件の下で、それが主にデヒドロゲナーゼの形、炎症性の状況の間、翻訳後修飾転向者でXOへのデヒドロゲナーゼの形であるとわかる。
これらの炎症状態は酵素のプロセスまでにXOレベルとこのようにさらなるROS生成の増加につながる。
そして、脈管機能で最後に変更に帰着する。
XOがパーオキシナイトライト構造に第2に至ることがも示された。
パーオキシナイトライトは一酸化窒素とスーパーオキシドラジカルの反応によって生じる最も強力なROSの1つで、反応窒素種の標識であると考慮される。
そして、酸化ストレスが付随する。
フェブキソスタットは、高尿酸血を治療するための新しい非プリンXO-特異的阻害剤である。
フェブキソスタットが酵素の両方の酸化型のおよび還元形を阻害するにつれて、それは酸化ストレスによって促進されるROS形成と炎症を阻害する。
フェブキソスタットの投与は、ニトロ酸化ストレスも減らした。
XO血清レベルは炎症、虚血-再灌流または老化のようなさまざまな病理学的州で有意に上昇する、そして、そのXOから派生したROS形成は酸化性破損に巻き込まれている。
このように、フェブキソスタットによるこの酵素の経路の抑制が脈管炎症のために有益であることは、可能性がある場合がある。
動物モデルにおいて、XO活性の減少と共に、フェブキソスタット治療は、抗炎症効果をすでに示した。
しかしながら、ヒトにおけるフェブキソスタットの役割は、更なる調査を必要とする。


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