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Sickle hemoglobin disturbs normal coupling among erythrocyte O2 content, glycolysis, and antioxidant capacity.

Published date 2013 Jan 7

Sickle hemoglobin disturbs normal coupling among erythrocyte O2 content, glycolysis, and antioxidant capacity.

鎌状赤血球ヘモグロビンは、赤血球O2含有量、解糖と総抗酸化能の間で正常な結合を妨げる。

Published date

2013-01-07

Author

Stephen C Rogers, Jerlinda G C Ross, Andre d'Avignon, Lindsey B Gibbons, Vered Gazit, Mojibade N Hassan, Dylan McLaughlin, Sherraine Griffin, Tara Neumayr, Malcolm Debaun, Michael R DeBaun, Allan Doctor

Affiliation

Division of Critical Care Medicine, Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, 1 Children's Pl, St Louis, MO 63110, USA.

Abstract

Energy metabolism in RBCs is characterized by O2-responsive variations in flux through the Embden Meyerhof pathway (EMP) or the hexose monophosphate pathway (HMP). Therefore, the generation of ATP, NADH, and 2,3-DPG (EMP) or NADPH (HMP) shift with RBC O2 content because of competition between deoxyhemoglobin and key EMP enzymes for binding to the cytoplasmic domain of the Band 3 membrane protein (cdB3). Enzyme inactivation by cdB3 sequestration in oxygenated RBCs favors HMP flux and NADPH generation (maximizing glutathione-based antioxidant systems). We tested the hypothesis that sickle hemoglobin disrupts cdB3-based regulatory protein complex assembly, creating vulnerability to oxidative stress. In RBCs from patients with sickle cell anemia, we demonstrate in the present study constrained HMP flux, NADPH, and glutathione recycling and reduced resilience to oxidative stress manifested by membrane protein oxidation and membrane fragility. Using a novel, inverted membrane-on-bead model, we illustrate abnormal (O2-dependent) association of sickle hemoglobin to RBC membrane that interferes with sequestration/inactivation of the EMP enzyme GAPDH. This finding was confirmed by immunofluorescent imaging during RBC O2 loading/unloading. Moreover, selective inhibition of inappropriately dispersed GAPDH rescues antioxidant capacity. Such disturbance of cdB3-based linkage between O2 gradients and RBC metabolism suggests a novel mechanism by which hypoxia may influence the sickle cell anemia phenotype.

 

RBCのエネルギー代謝は、エムデン・マイエルホーフ経路(EMP)または六炭糖一燐酸回路(HMP)によって流動でO2に反応する変動によって特徴づけられる。
従って、ATPの世代、NADH、そして、2,3-DPG(EMP)または3つの膜蛋白質(cdB3)を帯の細胞質領域に結合するためのデオキシヘモグロビンとキーEMP酵素間の競争のため、RBC O2含有量によるNADPH(HMP)推移。
酸素を含ませたRBCのcdB3腐骨形成による酵素不活性化は、HMP流動とNADPH生成(グルタチオン・ベースの抗酸化剤系を最大にする)を支持する。
我々は鎌状赤血球ヘモグロビンがcdB3ベースの調節蛋白質複雑な組立てを阻害するという仮説を検証した。
そして、酸化ストレスに対する弱さをつくる。
鎌状赤血球性貧血患者からのRBCにおいて、我々が中で、本研究がHMP流動、NADPHとグルタチオン・リサイクルを拘束して、反発力を膜蛋白質酸化と膜脆性によって明らかにされる酸化ストレスに下げたことを証明すること。
小説(逆位のビードの膜モデル)を使用する、我々はこの発見がそうであったEMP酵素GAPDH.の腐骨形成/不活性化を邪魔するRBC膜に鎌状赤血球ヘモグロビンの異常な(O2依存的な)関連を例示するRBC O2積載/負荷軽減の間の免疫蛍光画像診断によって確認する。
そのうえ、不適当に分散したGAPDHの選択的阻害は総抗酸化能を救う。
O2勾配とRBC代謝とのcdB3ベースのリンケージのそのような妨害は低酸素が鎌状赤血球性貧血表現型に影響する可能性がある新しい機序を暗示する。


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