Theoretical analysis of efficacy of biological agent for rheumatoid arthritis based on target molecular binding occupancy.
関節リウマチのための生物学的薬剤の効能の理論的な分析は、目標に分子結合占有の基礎をおいた。
2013-01-09
Department of Clinical Evaluation of Drug Efficacy, School of Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences, 1432-1 Horinouchi, Hachioji, Tokyo 192-0392, Japan.
Abstract
Recently, biological agents have been used for treatment of rheumatoid arthritis (RA), though the standard therapeutic doses vary among the agents utilized. To investigate the mechanisms related to those differences, we theoretically analyzed the target molecular binding occupancies of 4 biological agents: tocilizumab, infliximab, adalimumab, and etanercept. The average binding occupancy to the target molecule (Φss) was estimated to be 99.50 ± 0.44 % in a steady state after administration of the standard therapeutic dose of each agent. Furthermore, achieved American College of Rheumatology (ACR) 20, used as an index of clinical efficacy, increased in correlation with the value for Φss. These results suggest that clinical effects are achieved with a high value of target molecular binding occupancy. Thus, we considered that all of the agents examined in this study are antagonists and elicit clinical efficacy by inhibiting the signaling of biologically active substances that are not necessary for life maintenance and are secreted or released specifically in pathological conditions. In addition, target molecular binding occupancy can be used as an appropriate index for evaluating the standard therapeutic dose of biological agent for RA.
それらの差に関連した機序を調査するために、我々は4つの生物学的薬剤の目標分子結合占有を理論的に分析した：トシリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブとエタナーセプト。
占有を標的分子（Φss）に結合している平均は、各薬剤の標準治療量の投与後の定常状態の99.50±0.44%であると推定された。
さらにまた、成し遂げられた米国リウマチ学会（ACR）20（臨床的有効度のインデックスとして使われる）は、Φssのために値で相関が増加した。
これらの結果は、臨床効果が目標分子結合占有の高値で成し遂げられることを示唆する。
このように、我々は、本研究で調べられる薬剤の全てがアンタゴニストであるれて、生命維持のために必要でない生物活性物質のシグナリングを阻害することによって臨床的有効度を引き出されて、分泌されるか、病態で特にリリースされると考えた。
加えて、目標分子結合占有が、RAのために生物学的薬剤の標準治療量を評価するための適切なインデックスとして使われることができる。