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Pre-Evaluated Safe Human iPSC-Derived Neural Stem Cells Promote Functional Recovery after Spinal Cord Injury in Common Marmoset without Tumorigenicity.

予め評価された安全なヒトのiPSCから派生した神経幹細胞は、腫瘍形成性なしで一般のマーモセットで脊髄損傷の後機能的な回復を促進する。

Published date

2012-12-27

Author

Yoshiomi Kobayashi, Yohei Okada, Go Itakura, Hiroki Iwai, Soraya Nishimura, Akimasa Yasuda, Satoshi Nori, Keigo Hikishima, Tsunehiko Konomi, Kanehiro Fujiyoshi, Osahiko Tsuji, Yoshiaki Toyama, Shinya Yamanaka, Masaya Nakamura, Hideyuki Okano

Affiliation

Department of Orthopedic Surgery, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan ; Department of Physiology, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan.

Abstract

Murine and human iPSC-NS/PCs (induced pluripotent stem cell-derived neural stem/progenitor cells) promote functional recovery following transplantation into the injured spinal cord in rodents. However, for clinical applicability, it is critical to obtain proof of the concept regarding the efficacy of grafted human iPSC-NS/PCs (hiPSC-NS/PCs) for the repair of spinal cord injury (SCI) in a non-human primate model. This study used a pre-evaluated "safe" hiPSC-NS/PC clone and an adult common marmoset (Callithrix jacchus) model of contusive SCI. SCI was induced at the fifth cervical level (C5), followed by transplantation of hiPSC-NS/PCs at 9 days after injury. Behavioral analyses were performed from the time of the initial injury until 12 weeks after SCI. Grafted hiPSC-NS/PCs survived and differentiated into all three neural lineages. Furthermore, transplantation of hiPSC-NS/PCs enhanced axonal sparing/regrowth and angiogenesis, and prevented the demyelination after SCI compared with that in vehicle control animals. Notably, no tumor formation occurred for at least 12 weeks after transplantation. Quantitative RT-PCR showed that mRNA expression levels of human neurotrophic factors were significantly higher in cultured hiPSC-NS/PCs than in human dermal fibroblasts (hDFs). Finally, behavioral tests showed that hiPSC-NS/PCs promoted functional recovery after SCI in the common marmoset. Taken together, these results indicate that pre-evaluated safe hiPSC-NS/PCs are a potential source of cells for the treatment of SCI in the clinic.

 

ミューリンと人間のiPSCNS/PC(誘導多能性幹細胞から派生した神経基部/前駆細胞)は、齧歯動物で傷ついた脊髄に移植の後、機能的な回復を促進する。
しかしながら、臨床適用性のために、人間外の霊長類モデルで脊髄損傷(SCI)の修繕のために融合する人間のiPSCNS/PC(hiPSCNS/PC)の有効性に関して概念の証明を採取することは、決定的である。
本研究は、予め評価された「安全な」hiPSCNS/PCクローンと挫傷性のSCIの成人用一般のマーモセット(マモセット)モデルを使用した。
SCIは第5の頸部レベル(C5)で誘導された。
そして、損傷の後9日にhiPSCNS/PCの移植が続いた。
行動分析は、最初の損傷の時間から12週までSCIの後行われた。
融合するhiPSCNS/PCは、生存して、全3つの神経血統に分化した。
さらにまた、hiPSCNS/PCの移植は、軸索に残すことを強化した/再生と脈管形成、そして、SCIの後脱髄を防止される、媒体対照動物におけるそれ。
特に、腫瘍形成は、移植の後少なくとも12週の間起こらなかった。
定量的RT-PCRは、ヒト神経栄養因子のmRNA発現レベルがヒトの皮膚線維芽細胞(hDFs)でより洗練されたhiPSCNS/PCで有意に高いことを示した。
最後に、行動試験は、hiPSCNS/PCが一般のマーモセットでSCIの後機能的な回復を促進することを示した。
まとめると、これらの結果は、予め評価された安全なhiPSCNS/PCがクリニックのSCIの処置のための細胞の潜在的もとであることを示す。


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