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Diclofenac prolongs repolarization in ventricular muscle with impaired repolarization reserve.

ジクロフェナクは、能力が落ちた再分極補欠で心室筋肉で再分極を延長する。

Published date

2012-12-31

Author

Attila Kristóf, Zoltán Husti, István Koncz, Zsófia Kohajda, Tamás Szél, Viktor Juhász, Péter Biliczki, Norbert Jost, István Baczkó, Julius Gy Papp, András Varró, László Virág

Affiliation

Division of Cardiovascular Pharmacology, Hungarian Academy of Sciences, Szeged, Hungary.

Abstract

BACKGROUND: The aim of the present work was to characterize the electrophysiological effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac and to study the possible proarrhythmic potency of the drug in ventricular muscle.

 

METHODS: Ion currents were recorded using voltage clamp technique in canine single ventricular cells and action potentials were obtained from canine ventricular preparations using microelectrodes. The proarrhythmic potency of the drug was investigated in an anaesthetized rabbit proarrhythmia model.

 

RESULTS: Action potentials were slightly lengthened in ventricular muscle but were shortened in Purkinje fibers by diclofenac (20 µM). The maximum upstroke velocity was decreased in both preparations. Larger repolarization prolongation was observed when repolarization reserve was impaired by previous BaCl(2) application. Diclofenac (3 mg/kg) did not prolong while dofetilide (25 µg/kg) significantly lengthened the QT(c) interval in anaesthetized rabbits. The addition of diclofenac following reduction of repolarization reserve by dofetilide further prolonged QT(c). Diclofenac alone did not induce Torsades de Pointes ventricular tachycardia (TdP) while TdP incidence following dofetilide was 20%. However, the combination of diclofenac and dofetilide significantly increased TdP incidence (62%). In single ventricular cells diclofenac (30 µM) decreased the amplitude of rapid (I(Kr)) and slow (I(Ks)) delayed rectifier currents thereby attenuating repolarization reserve. L-type calcium current (I(Ca)) was slightly diminished, but the transient outward (I(to)) and inward rectifier (I(K1)) potassium currents were not influenced.

 

CONCLUSIONS: Diclofenac at therapeutic concentrations and even at high dose does not prolong repolarization markedly and does not increase the risk of arrhythmia in normal heart. However, high dose diclofenac treatment may lengthen repolarization and enhance proarrhythmic risk in hearts with reduced repolarization reserve.

 

背景現在の効果の目的は、非ステロイド性抗炎症薬ジクロフェナクの電気生理学の作用を特徴づけて、心室筋肉で本剤の可能性がある催不整脈効力を研究することであった。
方法イオン電流は犬の単一心室細胞で電位固定テクニックを用いて記録された、そして、活動電位は微小電極を使用している犬の心室準備から得られた。
本剤の催不整脈効力は、麻酔下のウサギ不整脈誘発モデルで調査された。
結果活動電位は心室筋肉でわずかに長くされたが、ジクロフェナク(20のµM)によって、プルキンエ繊維で短縮した。
最大アップストローク速度は、両方の準備で減少した。
再分極蓄えが以前のBaCl(2)アプリケーションによってそこなわれたとき、より大規模な再分極延長は観察された。
ジクロフェナク(3mg/kg)は、間ドフェチライド(25のµg/kg)が麻酔下のウサギでQT(c)間隔を有意に長くすることを延長しなかった。
ドフェチライドによる再分極蓄えの還元後のジクロフェナクの追加は、QT(c)を更に延長した。
ドフェチライド後のTdP発生率が20%である間、ジクロフェナク単独はTorsadesデPointes心室性頻拍症(TdP)を誘発しなかった。
しかしながら、ジクロフェナクとドフェチライドの組合せは、TdP発生率(62%)を有意に上昇させた。
単一心室細胞で、ジクロフェナク(30のµM)は、それによって再分極蓄えを減弱している急速および(私(Kr))緩徐(私(Ks))遅延した整流器流の振幅を減少させた。
Lタイプ・カルシウム電流(私(Ca))はわずかに減弱した、しかし、一過性外部(私(ために))と内向き整流(私(K1))カリウム電流は影響されなかった。
結論:治療的な濃度の、そして、高用量のさえジクロフェナクは、著しく再分極を延長しなくて、正常な心臓で不整脈のリスクを増さない。
しかしながら、高用量ジクロフェナク治療は再分極を長くする可能性があって、減少した再分極蓄えで心臓で催不整脈リスクを強化する可能性がある。


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