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Engineering HIV-1-resistant T-cells from short-hairpin RNA-expressing hematopoietic stem/progenitor cells in humanized BLT mice.

Published date 2012 Dec 31

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Engineering HIV-1-resistant T-cells from short-hairpin RNA-expressing hematopoietic stem/progenitor cells in humanized BLT mice.

中で短いヘアピンRNAを表している血液生成基部/前駆細胞からの工学的HIV-1耐性T細胞は、BLTマウスを人間らしくした。

Published date

2012-12-31

Author

Gene-Errol E Ringpis, Saki Shimizu, Hubert Arokium, Joanna Camba-Colón, Maria V Carroll, Ruth Cortado, Yiming Xie, Patrick Y Kim, Anna Sahakyan, Emily L Lowe, Munetoshi Narukawa, Fadi N Kandarian, Bryan P Burke, Geoff P Symonds, Dong Sung An, Irvin S Y Chen, Masakazu Kamata

Affiliation

Department of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics, David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles, Los Angeles, California, United States of America.

Abstract

Down-regulation of the HIV-1 coreceptor CCR5 holds significant potential for long-term protection against HIV-1 in patients. Using the humanized bone marrow/liver/thymus (hu-BLT) mouse model which allows investigation of human hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) transplant and immune system reconstitution as well as HIV-1 infection, we previously demonstrated stable inhibition of CCR5 expression in systemic lymphoid tissues via transplantation of HSPCs genetically modified by lentiviral vector transduction to express short hairpin RNA (shRNA). However, CCR5 down-regulation will not be effective against existing CXCR4-tropic HIV-1 and emergence of resistant viral strains. As such, combination approaches targeting additional steps in the virus lifecycle are required. We screened a panel of previously published shRNAs targeting highly conserved regions and identified a potent shRNA targeting the R-region of the HIV-1 long terminal repeat (LTR). Here, we report that human CD4(+) T-cells derived from transplanted HSPC engineered to co-express shRNAs targeting CCR5 and HIV-1 LTR are resistant to CCR5- and CXCR4- tropic HIV-1-mediated depletion in vivo. Transduction with the combination vector suppressed CXCR4- and CCR5- tropic viral replication in cell lines and peripheral blood mononuclear cells in vitro. No obvious cytotoxicity or interferon response was observed. Transplantation of combination vector-transduced HSPC into hu-BLT mice resulted in efficient engraftment and subsequent stable gene marking and CCR5 down-regulation in human CD4(+) T-cells within peripheral blood and systemic lymphoid tissues, including gut-associated lymphoid tissue, a major site of robust viral replication, for over twelve weeks. CXCR4- and CCR5- tropic HIV-1 infection was effectively inhibited in hu-BLT mouse spleen-derived human CD4(+) T-cells ex vivo. Furthermore, levels of gene-marked CD4(+) T-cells in peripheral blood increased despite systemic infection with either CXCR4- or CCR5- tropic HIV-1 in vivo. These results demonstrate that transplantation of HSPCs engineered with our combination shRNA vector may be a potential therapy against HIV disease.

 

HIV-1補助受容体CCR5のダウンレギュレーションは、HIV-1からの長期の保護への有意の可能性を患者で保持する。
人間の血液生成基部/前駆細胞(HSPC)移植と免疫系再構成ならびにHIV-1感染の調査を可能にする人間らしくされた骨髄/肝臓/胸腺(hu-BLT)マウス・モデルを使用して、我々は全身リンパ組織のCCR5表現の安定した抑制を短いヘアピンRNA(shRNA)を表すためにレンチウイルスの媒体動物形質導入によって遺伝的に修正されるHSPCsの移植を経て、以前示した。
しかしながら、CCR5ダウンレギュレーションは、既存のCXCR4-回帰線HIV-1と耐性ウイルス株の出現に対して効果的でない。
このように、ウイルス・ライフサイクルにおける付加的なステップを目標としている組合せアプローチは、必要とされる。
我々は高度に節約された地方を目標としている前に発行されたshRNAsのパネルを放送して、HIV-1末端反復配列(LTR)のR-領域を目標としている強力なshRNAを確認した。
ここでは、我々は、shRNAsターゲッティングCCR5とHIV-1 LTRを同時発現するために設計される移植されたHSPCに由来するヒトのCD4(+) T細胞がCCR5-に抵抗する、そして、熱帯CXCR4-が生体内で減少をHIV-1媒介したと報告する。
組合せ媒体動物による形質導入は、生体外で細胞系と末梢血単核細胞でCXCR4とCCR5-回帰線ウイルス複製を抑制した。
明らかな細胞毒性またはインターフェロン反応は、観察されなかった。
hu-BLTマウスへの組合せ媒体動物を変換されたHSPCの移植は末梢血と全身リンパ組織の範囲内でヒトのCD4(+) T細胞で効果的な移植と以降の安定した遺伝子マークとCCR5ダウンレギュレーションに帰着した。
そして、12週以上の間消化管関連リンパ系組織(強いウイルス複製の主要部位)を含んだ。
熱帯HIV-1感染が効果的にそうであったCXCR4とCCR5-は、生体外でhu-BLTマウスで脾臓から派生したヒトのCD4(+) T細胞を阻害した。
さらにまた、末梢血の遺伝子著明なCD4(+) T細胞のレベルは、生体内でいずれのCXCR4もまたはCCR5-で全身性感染にもかかわらず熱帯HIV-1を増加させた。
これらの結果は、我々の組合せshRNA媒体動物で設計されるHSPCsの移植がHIV疾患に対する潜在的治療である場合があることを証明する。


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