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Exome capture sequencing of adenoma reveals genetic alterations in multiple cellular pathways at the early stage of colorectal tumorigenesis.

腺腫のExome捕獲塩基配列決定法は、結腸直腸腫瘍形成の初期で、複数の細胞経路で遺伝子の変更を明らかにする。

Published date

2013-01-02

Author

Donger Zhou, Liu Yang, Liangtao Zheng, Weiting Ge, Dan Li, Yong Zhang, Xueda Hu, Zhibo Gao, Jinghong Xu, Yanqin Huang, Hanguang Hu, Hang Zhang, Hao Zhang, Mingming Liu, Huanming Yang, Lei Zheng, Shu Zheng

Affiliation

The Key Laboratory of Cancer Prevention and Intervention of China National Ministry of Education, the Key Laboratory of Molecular Biology in Medical Sciences of Zhejiang Province, Cancer Institute, Hangzhou, Zhejiang, China.

Abstract

Most of colorectal adenocarcinomas are believed to arise from adenomas, which are premalignant lesions. Sequencing the whole exome of the adenoma will help identifying molecular biomarkers that can predict the occurrence of adenocarcinoma more precisely and help understanding the molecular pathways underlying the initial stage of colorectal tumorigenesis. We performed the exome capture sequencing of the normal mucosa, adenoma and adenocarcinoma tissues from the same patient and sequenced the identified mutations in additional 73 adenomas and 288 adenocarcinomas. Somatic single nucleotide variations (SNVs) were identified in both the adenoma and adenocarcinoma by comparing with the normal control from the same patient. We identified 12 nonsynonymous somatic SNVs in the adenoma and 42 nonsynonymous somatic SNVs in the adenocarcinoma. Most of these mutations including OR6X1, SLC15A3, KRTHB4, RBFOX1, LAMA3, CDH20, BIRC6, NMBR, GLCCI1, EFR3A, and FTHL17 were newly reported in colorectal adenomas. Functional annotation of these mutated genes showed that multiple cellular pathways including Wnt, cell adhesion and ubiquitin mediated proteolysis pathways were altered genetically in the adenoma and that the genetic alterations in the same pathways persist in the adenocarcinoma. CDH20 and LAMA3 were mutated in the adenoma while NRXN3 and COL4A6 were mutated in the adenocarcinoma from the same patient, suggesting for the first time that genetic alterations in the cell adhesion pathway occur as early as in the adenoma. Thus, the comparison of genomic mutations between adenoma and adenocarcinoma provides us a new insight into the molecular events governing the early step of colorectal tumorigenesis.

 

大部分の結腸直腸腺癌は腺腫から生じると考えられている。
そして、それは前悪性病変である。
腺腫の全部のexomeがより正確に腺癌の発生を予測することができて、結腸直腸腫瘍形成の初期の基礎をなしている分子経路を理解することを助けることができる分子生物マーカーを確認して助ける塩基配列決定法。
我々は同じ患者から正常な粘膜、腺腫と腺癌組織のexome捕獲塩基配列決定法を実行して、さらに73の腺腫と288の腺癌における確認された変異を配列した。
身体単一ヌクレオチド変動(SNVs)は、同じ患者から健常対照者に匹敵することによって、腺腫と腺癌で同定された。
我々は、腺癌で腺腫と42の非同義の身体SNVsで12の非同義の身体SNVsを確認した。
OR6X1、SLC15A3、KRTHB4、RBFOX1、LAMA3、CDH20、BIRC6、NMBR、GLCCI1、EFR3AとFTHL17を含む大部分のこれらの突然変異は、結腸直腸腺腫で新しく報告された。
これらの変異する遺伝子の機能的な注釈は、Wnt、細胞接着とユビキチンによって媒介される蛋白質分解経路を含む複数の細胞経路が腺腫で遺伝的に変えられた、そして、同じ経路の遺伝子の変更が腺癌で残ることを示した。
NRXN3とCOL4A6が同じ患者から腺癌で突然変異する間、CDH20とLAMA3は腺腫で突然変異した。
そして、細胞接着経路の遺伝子の変更が腺腫でという早い時期に起こることを初めて示唆した。
このように、遺伝子突然変異の腺腫と腺癌の間の比較は、我々に結腸直腸腫瘍形成の早めのステップを決定している分子イベントに対する新しい洞察を提供する。


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