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Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects.

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Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects.

その除去経路を共有する薬によるリバロキサバンの共投与:健常な被験者における薬物動態学的効果。

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Author

Wolfgang Mueck, Dagmar Kubitza, Michael Becka

Affiliation

Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Wuppertal, Germany.

Abstract

AIMS: The anticoagulant rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor for the management of thromboembolic disorders. Metabolism and excretion involve cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) and 2J2 (CYP2J2), CYP-independent mechanisms, and P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (Bcrp) (ABCG2).

 

METHODS: The pharmacokinetic effects of substrates or inhibitors of CYP3A4, P-gp and Bcrp (ABCG2) on rivaroxaban were studied in healthy volunteers.

 

RESULTS: Rivaroxaban did not interact with midazolam (CYP3A4 probe substrate). Exposure to rivaroxaban when co-administered with midazolam was slightly decreased by 11% (95% confidence interval [CI] -28%, 7%) compared with rivaroxaban alone. The following drugs moderately affected rivaroxaban exposure, but not to a clinically relevant extent: erythromycin (moderate CYP3A4/P-gp inhibitor; 34% increase [95% CI 23%, 46%]), clarithromycin (strong CYP3A4/moderate P-gp inhibitor; 54% increase [95% CI 44%, 64%]) and fluconazole (moderate CYP3A4, possible Bcrp [ABCG2] inhibitor; 42% increase [95% CI 29%, 56%]). A significant increase in rivaroxaban exposure was demonstrated with the strong CYP3A4, P-gp/Bcrp (ABCG2) inhibitors (and potential CYP2J2 inhibitors) ketoconazole (158% increase [95% CI 136%, 182%] for a 400 mg once daily dose) and ritonavir (153% increase [95% CI 134%, 174%]).

 

CONCLUSIONS: Results suggest that rivaroxaban may be co-administered with CYP3A4 and/or P-gp substrates/moderate inhibitors, but not with strong combined CYP3A4, P-gp and Bcrp (ABCG2) inhibitors (mainly comprising azole-antimycotics, apart from fluconazole, and HIV protease inhibitors), which are multi-pathway inhibitors of rivaroxaban clearance and elimination.

 

目的:抗凝固性リバロキサバンは、血栓塞栓障害の処置のための経口、直接的な因子Xa抑制薬である。
代謝と排出は、シトクロムP450 3A4(CYP3A4)と2J2(CYP2J2)(CYPから独立した機序)とP糖蛋白質(P-gp)と乳癌抵抗力タンパク質(Bcrp)(ABCG2)を含む。
方法基質の薬物動態学的効果またはCYP3A4、P-gpとリバロキサバンのBcrp(ABCG2)の抑制薬は、健常ボランティアで調査された。
結果リバロキサバンは、ミダゾラム(CYP3A4プローブ基質)と相互作用しなかった。
リバロキサバンに暴露共同管理者の仕事を行われるとき、ミダゾラムが単独でリバロキサバンと比較して11%(95%の信頼区間[CI]-28%、7%)わずかに減少して。
以下の薬は、臨床的に関連した範囲にでなく以外、リバロキサバン暴露に適度に影響を及ぼした:エリスロマイシン(手頃なCYP3A4/P-gp抑制薬; 34%の増加[95%CI 23%、46%])、クラリスロマイシン(強いCYP3A4/moderate P-gp抑制薬; 54%の増加[95%CI 44%、64%])、そして、フルコナゾール(CYP3A4(可能性Bcrp[ABCG2]抑制薬)を緩和する; 42%は増加する[95%CI 29%、56%])。
強いCYP3A4、P-gp/Bcrp(ABCG2)抑制薬(そして、潜在的CYP2J2抑制薬)ケトコナゾール(158%は、400mgのかつての1日量のために、増加する[95%CI 136%、182%])とリトナビル(153%は、増加する[95%CI 134%、174%])で、リバロキサバン暴露のA有意の増加は示された。
結論:結果は、リバロキサバンがCYP3A4および/またはP-gp基質で共同投与される可能性があることを示唆する/リバロキサバン・クリアランスのマルチ経路抑制薬と除去である手頃な、強い複合CYP3A4、P-gpとBcrp(ABCG2)抑制薬(主に、フルコナゾールとHIV蛋白質分解酵素阻害薬は別として、アゾール抗真菌剤から成立する)でなく以外、抑制薬。


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