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Exogenous heparin binds and inhibits bone morphogenetic protein 6 biological activity.

Published date 2013 Jan 10

Exogenous heparin binds and inhibits bone morphogenetic protein 6 biological activity.

外因性ヘパリンは、骨形成タンパク質6生物活性を結合して、阻害する。

Published date

2013-1-10

Journal

Int Orthop. 2013;

Author

Jelena Brkljacic, Martina Pauk, Igor Erjavec, Antonio Cipcic, Lovorka Grgurevic, Renata Zadro, Gareth J Inman, Slobodan Vukicevic

Affiliation

Laboratory for Mineralized Tissues, Center for Translational and Clinical Research, School of Medicine, University of Zagreb, Salata 11, 10000, Zagreb, Croatia, jelena.brkljacic@mef.hr.

Abstract

PURPOSE: The purpose of this study was to explore the effect of heparin on bone morphogenetic protein 6 (BMP6) osteogenic activity. METHODS: Western blot analysis was used to confirm the binding of BMP6 to heparin and to observe its effect on BMP6 signaling in C2C12-BRE-Luc myoblasts. Real-time RT-PCR was performed for the expression analysis of alkaline phosphatase (ALP) and osteocalcin (OC) in C2C12 myoblasts treated with BMP6 and heparin for 72 hours. Rat ectopic bone formation assay was performed to explore the effect of heparin on BMP6 osteogenic activity. Two weeks following implantation the implants were analysed morphologically and histologically. A mouse osteoporotic model was used to test the ability of BMP6 to improve the bone quality in vivo in the presence of heparin, followed by DEXA and μCT analyses. Blood coagulation was tested in rats previously treated with BMP6. RESULTS: BMP6 specifically bound to heparin and induced Smad1/5/8 phosphorylation which was inhibited by heparin. After 48 and 72 hours of treatment, heparin inhibited BMP6-induced ALP and OC expression in C2C12 cells. Heparin dose dependently inhibited BMP6-induced new bone and cartilage formation in the rat ectopic bone formation assay, while in osteoporotic mice heparin inhibited the BMP6 potential to improve the bone quality as evidenced by decreased bone mineral density and trabecular bone parameters. Interestingly, BMP6 prevented the effect of heparin on the blood coagulation parameters. CONCLUSION: The interaction of BMP6 with heparin might contribute to the heparin-induced osteoporosis and blood coagulation.

 

目的:本研究の目的は、骨形成骨形成タンパク質6(BMP6)の上で、ヘパリンの効果を調査することになっていた活性。
方法ウェスタンブロット解析は、BMP6をヘパリンに結合することを確認して、C2C12-BRE-リュック筋芽細胞で信号を送っているBMP6に対するその効果を観察するのに用いられた。
リアルタイムRT-PCRは、72時間BMP6とヘパリンを用いた治療を受けるC2C12筋芽細胞で、アルカリホスファターゼ(ALP)とオステオカルシン(OC)の発現分析のために実行された。
ラット異所性化骨分析は、BMP6骨形成活性に関してヘパリンの効果を調査するために行われた。
2週埋め込みの後、インプラントは形態学的に、そして、組織学的に分析された。
マウス骨粗鬆症のモデルはヘパリンの面前で生体内に骨質を改善するBMP6の能力を試験するのに用いられた。
そして、DEXAとμCT分析が続いた。
血液凝固は、以前BMP6で治療されるラットで検査された。
結果BMP6は特にヘパリンと結合して、ヘパリンによって阻害されたSmad1/5/8のリン酸エステル化を誘発した。
48と72時間の治療の後、ヘパリンはBMP6によって誘発されたALPとC2C12細胞のOC表現を阻害した。
減少した骨塩密度と骨小柱パラメータによって明示されるように骨粗鬆症のマウスでヘパリンが骨質を改善するBMP6可能性を阻害する間、ヘパリンはラット異所性化骨分析でBMP6によって誘発された新しい骨と軟骨形成を用量依存的に阻害した。
興味深いことに、BMP6は血液凝固パラメータでヘパリンの効果を予防した。
結論ヘパリンによるBMP6の相互作用は、ヘパリンによって誘発された骨粗鬆症と血液凝固の一因となるかもしれない。


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