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MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progression of Atherosclerotic Plaque in ApoE(-/-) Mice.

マイクロRNA-33欠乏は、ApoE(-/-)マウスでアテローム硬化性プラークの進行を低下させる。

Published date

2012-12-19

Author

Takahiro Horie, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Yoshimasa Chujo, Shin Watanabe, Minako Kinoshita, Masahito Horiguchi, Tomoyuki Nakamura, Kazuhisa Chonabayashi, Masakatsu Hishizawa, Koji Hasegawa, Noriaki Kume, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono

Affiliation

Department of Cardiovascular Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan (T.H., O.B., Y.K., Y.C., S.W., M.K., M. Horiguchi, N.K., T. Kimura, K.O.) ; Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.

Abstract

BACKGROUND: Cholesterol efflux from cells to apolipoprotein A-I (apoA-I) acceptors via the ATP-binding cassette transporters ABCA1 and ABCG1 is thought to be central in the antiatherogenic mechanism. MicroRNA (miR)-33 is known to target ABCA1 and ABCG1 in vivo.

 

METHODS AND RESULTS: We assessed the impact of the genetic loss of miR-33 in a mouse model of atherosclerosis. MiR-33 and apoE double-knockout mice (miR-33(-/-)Apoe(-/-)) showed an increase in circulating HDL-C levels with enhanced cholesterol efflux capacity compared with miR-33(+/+)Apoe(-/-) mice. Peritoneal macrophages from miR-33(-/-)Apoe(-/-) mice showed enhanced cholesterol efflux to apoA-I and HDL-C compared with miR-33(+/+)Apoe(-/-) macrophages. Consistent with these results, miR-33(-/-)Apoe(-/-) mice showed reductions in plaque size and lipid content. To elucidate the roles of miR-33 in blood cells, bone marrow transplantation was performed in these mice. Mice transplanted with miR-33(-/-)Apoe(-/-) bone marrow showed a significant reduction in lipid content in atherosclerotic plaque compared with mice transplanted with miR-33(+/+)Apoe(-/-) bone marrow, without an elevation of HDL-C. Some of the validated targets of miR-33 such as RIP140 (NRIP1) and CROT were upregulated in miR-33(-/-)Apoe(-/-) mice compared with miR-33(+/+)Apoe(-/-) mice, whereas CPT1a and AMPKα were not.

 

CONCLUSIONS: These data demonstrate that miR-33 deficiency serves to raise HDL-C, increase cholesterol efflux from macrophages via ABCA1 and ABCG1, and prevent the progression of atherosclerosis. Many genes are altered in miR-33-deficient mice, and detailed experiments are required to establish miR-33 targeting therapy in humans.

 

背景細胞からATP結合性カセット輸送体ABCA1とABCG1を経たアポリポ蛋白A1(apoA-I)アクセプターへのコレステロール外向き流束は、抗アテローム生成的な機序で中心的であると考えられる。
マイクロRNA(miR)-33が生体内でABCA1とABCG1を目標とするということは、知られている。
方法と結果:我々は、miR-33の遺伝子の紛失の影響をアテローム硬化のマウス・モデルで評価した。
MiR-33とapoE倍のノックアウト・マウス(miR-33(-/-)Apoe(-/-))は、miR-33(+/+)Apoe(-/-)マウスと比較して強化されたコレステロール外向き流束容量でHDLCレベルを回すことの増加を示した。
miR-33(-/-)Apoe(-/-)マウスからの腹腔マクロファージは、miR-33(+/+)Apoe(-/-)マクロファージと比較して、apoA-IとHDLCに強化されたコレステロール外向き流束を見せた。
これらの結果と整合して、miR-33(-/-)Apoe(-/-)マウスは、プラーク・サイズと脂質含有量の減少を示した。
血球でmiR-33の役割を説明するために、骨髄移植はこれらのマウスで施行された。
HDLCの上昇なしで、miR-33(-/-)Apoe(-/-)骨髄で移植されるマウスは、miR-33(+/+)Apoe(-/-)骨髄で移植されるマウスと比較して、アテローム硬化性プラークで脂質含有量の有意の減少を示した。
RIP140(NRIP1)とCROTのようなmiR-33の確認された標的のいくらかはmiR-33(+/+)Apoe(-/-)マウスと比較してmiR-33(-/-)Apoe(-/-)マウスで上方制御されたが、CPT1aとAMPKαはそうでなかった。
結論:これらのデータは、miR-33欠乏がHDLCを上げるのに役立つことを証明して、ABCA1とABCG1を経てコレステロール外向き流束をマクロファージから増やして、アテローム硬化の進行を予防する。
多くの遺伝子はmiR-33が不足しているマウスで変えられる、そして、詳細な実験はヒトでmiR-33ターゲッティング治療を行うことを要求される。


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