MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progression of Atherosclerotic Plaque in ApoE(-/-) Mice.
マイクロRNA-33欠乏は、ApoE（-/-）マウスでアテローム硬化性プラークの進行を低下させる。
2012-12-19
Department of Cardiovascular Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan (T.H., O.B., Y.K., Y.C., S.W., M.K., M. Horiguchi, N.K., T. Kimura, K.O.) ; Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
Abstract
BACKGROUND: Cholesterol efflux from cells to apolipoprotein A-I (apoA-I) acceptors via the ATP-binding cassette transporters ABCA1 and ABCG1 is thought to be central in the antiatherogenic mechanism. MicroRNA (miR)-33 is known to target ABCA1 and ABCG1 in vivo.
METHODS AND RESULTS: We assessed the impact of the genetic loss of miR-33 in a mouse model of atherosclerosis. MiR-33 and apoE double-knockout mice (miR-33(-/-)Apoe(-/-)) showed an increase in circulating HDL-C levels with enhanced cholesterol efflux capacity compared with miR-33(+/+)Apoe(-/-) mice. Peritoneal macrophages from miR-33(-/-)Apoe(-/-) mice showed enhanced cholesterol efflux to apoA-I and HDL-C compared with miR-33(+/+)Apoe(-/-) macrophages. Consistent with these results, miR-33(-/-)Apoe(-/-) mice showed reductions in plaque size and lipid content. To elucidate the roles of miR-33 in blood cells, bone marrow transplantation was performed in these mice. Mice transplanted with miR-33(-/-)Apoe(-/-) bone marrow showed a significant reduction in lipid content in atherosclerotic plaque compared with mice transplanted with miR-33(+/+)Apoe(-/-) bone marrow, without an elevation of HDL-C. Some of the validated targets of miR-33 such as RIP140 (NRIP1) and CROT were upregulated in miR-33(-/-)Apoe(-/-) mice compared with miR-33(+/+)Apoe(-/-) mice, whereas CPT1a and AMPKα were not.
CONCLUSIONS: These data demonstrate that miR-33 deficiency serves to raise HDL-C, increase cholesterol efflux from macrophages via ABCA1 and ABCG1, and prevent the progression of atherosclerosis. Many genes are altered in miR-33-deficient mice, and detailed experiments are required to establish miR-33 targeting therapy in humans.
マイクロRNA（miR）-33が生体内でABCA1とABCG1を目標とするということは、知られている。
方法と結果：我々は、miR-33の遺伝子の紛失の影響をアテローム硬化のマウス・モデルで評価した。
MiR-33とapoE倍のノックアウト・マウス（miR-33（-/-）Apoe（-/-））は、miR-33（+/+）Apoe（-/-）マウスと比較して強化されたコレステロール外向き流束容量でHDLCレベルを回すことの増加を示した。
miR-33（-/-）Apoe（-/-）マウスからの腹腔マクロファージは、miR-33（+/+）Apoe（-/-）マクロファージと比較して、apoA-IとHDLCに強化されたコレステロール外向き流束を見せた。
これらの結果と整合して、miR-33（-/-）Apoe（-/-）マウスは、プラーク・サイズと脂質含有量の減少を示した。
血球でmiR-33の役割を説明するために、骨髄移植はこれらのマウスで施行された。
HDLCの上昇なしで、miR-33（-/-）Apoe（-/-）骨髄で移植されるマウスは、miR-33（+/+）Apoe（-/-）骨髄で移植されるマウスと比較して、アテローム硬化性プラークで脂質含有量の有意の減少を示した。
RIP140（NRIP1）とCROTのようなmiR-33の確認された標的のいくらかはmiR-33（+/+）Apoe（-/-）マウスと比較してmiR-33（-/-）Apoe（-/-）マウスで上方制御されたが、CPT1aとAMPKαはそうでなかった。
結論：これらのデータは、miR-33欠乏がHDLCを上げるのに役立つことを証明して、ABCA1とABCG1を経てコレステロール外向き流束をマクロファージから増やして、アテローム硬化の進行を予防する。
多くの遺伝子はmiR-33が不足しているマウスで変えられる、そして、詳細な実験はヒトでmiR-33ターゲッティング治療を行うことを要求される。