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Rapid activation of FAK/mTOR/p70S6K/PAK1-signaling controls the early testosterone-induced actin reorganization in colon cancer cells.

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Rapid activation of FAK/mTOR/p70S6K/PAK1-signaling controls the early testosterone-induced actin reorganization in colon cancer cells.

FAK/mTOR/p70S6K/PAK1-シグナリングの急速な活性化は、大腸癌細胞で早めのテストステロンによって誘発されたアクチン再編を制御する。

Published date

Journal

Cell Signal. 2013; 25; 66-73;

Author

Shuchen Gu, Michalis Kounenidakis, Eva-Maria Schmidt, Divija Deshpande, Saad Alkahtani, Saud Alarifi, Michael Föller, Konstantinos Alevizopoulos, Florian Lang, Christos Stournaras

Affiliation

Department of Physiology, University of Tübingen, Germany.

Abstract

Actin cytoskeleton reorganization initiated by testosterone conjugates through activation of membrane androgen receptors (mAR) has recently been reported in colon tumor cells. This mAR-induced actin reorganization was recognized as a critical initial event, controlling apoptosis and inhibiting cell migration. The present study addressed the molecular signaling regulating the rapid actin remodeling initiated upon testosterone-induced mAR activation in Caco2 colon tumor cells. We report early phosphorylation of the Focal Adhesion Kinase (FAK), followed by substantial early phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR), S6 kinase (p70S6K) and the actin regulating p21-activated kinase (PAK1). Pharmacological inhibition of FAK-sensitive phosphatidylinositide-3-kinase (PI-3K), a known element of mAR-signaling, fully abrogated the testosterone-induced actin reorganization and the activation of mTOR, p70S6K and PAK1. Similarly, inhibition of mTOR blocked p70S6K and PAK1 phosphorylation and actin remodeling. Pretreatment of the cells with the intracellular androgen receptor (iAR) antagonist flutamide or silencing iAR through siRNA did not influence mTOR phosphorylation and actin reorganization, indicating specific mAR-induced testosterone effects that are independent of iAR signaling. In conclusion, we demonstrate for the first time a new mAR-governed pathway involving FAK/PI-3K and mTOR/p70S6K/PAK1-cascade that regulates early actin reorganization in colon cancer cells.

 

膜アンドロゲン受容体(mAR)の活性化を通してテストステロン抱合体によって開始されるアクチン細胞骨格再編は、最近結腸腫瘍細胞で報告された。
このmARによって誘発されたアクチン再編は重要な最初のイベントと認められた。
そして、アポプトーシスを制御して、細胞遊走を阻害した。
本研究は、Caco2結腸腫瘍細胞でテストステロンによって誘発されたmAR活性化に応じて開始される迅速なアクチン・リモデリングを調整している分子シグナリングに対処した。
我々はFocal Adhesion Kinase(FAK)の初期のリン酸エステル化を報告する。
そして、ラパマイシン(mTOR)の哺乳類の標的の相当な初期のリン酸エステル化が続く。
そして、S6キナーゼ(p70S6K)とアクチンがp21を活性化されたキナーゼ(PAK1)を調整する。
FAK感受性phosphatidylinositide-3-キナーゼ(PI-3K)(mAR-シグナリングの既知の要素)の薬理学的抑制は、テストステロンによって誘発されたアクチン再編とmTOR、p70S6KとPAK1の活性化を完全に廃止した。
同様に、mTORの抑制は、p70S6KとPAK1リン酸エステル化とアクチン・リモデリングを妨害した。
細胞内アンドロゲン受容体(iAR)アンタゴニスト・フルタミドによる細胞の前処置またはsiRNAを通してのサイレンシングiARはmTORリン酸エステル化とアクチン再編に影響しなかった。
そして、信号を送っているiARから独立している特定のmARによって誘発されたテストステロン効果を示した。
結論として、我々は、FAK/PI-3Kを含んでいる新しいmARを支配された経路と大腸癌細胞で早めのアクチン再編を調整するmTOR/p70S6K/PAK1-カスケードを初めて示す。


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