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Inhibition of intracellular dipeptidyl peptidases 8 and 9 enhances parthenolide's anti-leukemic activity.

Published date 2013 Jan 15

Inhibition of intracellular dipeptidyl peptidases 8 and 9 enhances parthenolide's anti-leukemic activity.

細胞内ジペプチジルペプチダーゼ8と9の抑制は、parthenolideの抗白血病性活性を強化する。

Published date

2013-1-15

Author

P A Spagnuolo, R Hurren, M Gronda, N Maclean, A Datti, A Basheer, F-H Lin, X Wang, J Wrana, A D Schimmer

Affiliation

School of Pharmacy, University of Waterloo, Kitchener Ontario, Canada.

Abstract

Parthenolide is selectively toxic to leukemia cells; however, it also activates cell protective responses which may limit its clinical application. Therefore, we sought to identify agents that synergistically enhance parthenolide's cytotoxicity. Using a high-throughput combination drug screen, we identified the hypoglycemic, vildagliptin, which synergized with parthenolide to induce death of the leukemia stem cell line, TEX (combination index (CI) = 0.36 and 0.16, at EC 50 and 80, respectively; where CI < 1 denotes statistical synergy). The combination of parthenolide and vildagliptin reduced the viability and clonogenic growth of cells from acute myeloid leukemia patients and had limited effects on the viability of normal human peripheral blood stem cells. The basis for synergy was independent of vildagliptin's primary action as an inhibitor of dipeptidyl peptidase (DPP) IV. Rather, using chemical and genetic approaches we demonstrated that the synergy was due to inhibition of the related enzymes DPP8 and 9. In summary, these results highlight DPP8 and 9 inhibition as a novel chemosensitizing strategy in leukemia cells. Moreover, these results suggest that the combination of vildagliptin and parthenolide could be useful for the treatment of leukemia.Leukemia accepted article preview online, 15 January 2013; doi:10.1038/leu.2013.9.

 

Parthenolideは、白血病細胞に選択的に有毒である;しかしながら、それも、臨床適用を制限する可能性がある細胞保護反応を起動させる。
従って、我々は、parthenolideの細胞毒性を相乗作用で強化する薬剤を特定しようとした。
高処理の配合剤スクリーンを用いて、我々は血糖降下剤(ビルダグリプチン)を特定した。
そして、それは白血病基部細胞系(TEX)の死因を誘発するためにparthenolideでsynergizedした(組合せインデックス(CI)= 0.36と0.16(それぞれEC 50と80);CI<1は、どこで、統計相乗効果を意味するか)。
parthenolideとビルダグリプチンの組合せは、急性骨髄性白血病患者から生存度と細胞のクローン原性成長を減らして、健康人末梢血幹細胞の生存度に、限られた影響を及ぼした。
相乗効果の基礎は、静注でジペプチジルペプチダーゼ(DPP)の抑制薬として、ビルダグリプチンの一次作用から独立していた。
むしろ化学および遺伝子のアプローチを使用して、我々は、相乗効果が関連した酵素DPP8と9の抑制によることを証明した。
要約すると、これらの結果は、白血病細胞で戦略をchemosensitizingしている小説として、DPP8と9つの抑制を強調する。
さらに、これらの結果は、2013年1月15日に、ビルダグリプチンとparthenolideの組合せがオンラインのleukemia.Leukemia認められた論文プレビューの処置に役立つことがありえたことを示唆する;doi:10.1038/leu.2013.9。


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