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Rapamycin increases neuroblastoma xenograft and host stromal derived osteoprotegerin inhibiting osteolytic bone disease in a bone metastasis model.

ラパマイシンは神経芽細胞腫異種移植を増加させる、そして、支質宿主は骨転移モデルで溶骨性骨疾患を阻害しているosteoprotegerinを引き出した。

Published date

Author

Joseph E Hartwich, W Shannon Orr, Catherine Y Ng, Yunyu Spence, Jillian M McLaughlin, Wayne L Furman, Lisa M McGregor, Andrew M Davidoff

Affiliation

Department of Surgery, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284, USA; Department of Surgery, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, USA.

Abstract

PURPOSE: Osteoprotegerin (OPG) is a decoy receptor for the Receptor of NF-κB (RANK) ligand that can inhibit osteoclastogenesis. Previous studies have suggested that Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) inhibition upregulates OPG production. We tested the hypothesis that the mTOR inhibitor rapamycin could inhibit neuroblastoma bone metastases through its action on OPG.

 

EXPERIMENTAL DESIGN: An orthotopic model of bone metastasis was established. Mice with established disease were subsequently treated with rapamycin (5mg/kg IP daily) or vehicle control (DMSO 1:1000). X-rays were obtained twice a week to detect pathologic fractures. Serum OPG levels were measured by ELISA after two weeks of treatment.

 

RESULTS: Mice with bone disease receiving rapamycin had increased serum levels of OPG in the CHLA-20 mice compared to controls (36.89pg/mL±3.90 vs 18.4pg/mL±1.67, p=0.004) and NB1691 tumor-bearing groups (46.03±2.67pg/mL vs 17.96±1.84pg/mL, p=0.001), and a significantly longer median time to pathologic fractures with CHLA-20 (103days vs 74.5days, p=0.014) and NB1691 xenografts.

 

CONCLUSION: In a xenograft model, increased OPG expression correlated with a delay to pathologic fracture suggesting a potential role for mTOR inhibitors in the treatment of neuroblastoma bone metastases.

 

目的:Osteoprotegerin(OPG)は、破骨細胞形成を阻害することができるNF-κB(RANK)配位子のReceptorのためのおとり受容体である。
先行研究は、Rapamycin(mTOR)抑制のMammalian TargetがOPG産生を上方制御することを示唆した。
我々は、mTOR抑制薬ラパマイシンがOPGに及ぼすその作用を通して神経芽細胞腫骨転移を阻害することができたという仮説を検証した。
実験計画:骨転移の正常位モデルは、確立された。
確立した疾患のマウスは、ラパマイシン(毎日5mg/kgのIP)または媒体対照(DMSO 1:1000)とその後治療を受けた。
X線は、病的骨折を検出するために、週2回得られた。
血清OPGレベルは、2週の治療の後ELISAで測定された。
結果ラパマイシンを受けている骨疾患のマウスは、対照(36.89pg/mLの±3.90対18.4pg/mLの±1.67(p=0.004))とNB1691腫瘍-関係群(46.03±2.67pg/mL対17.96±1.84pg/mL(p=0.001))と比較したCHLA-20マウスとCHLA-20(103日対74.5日(p=0.014))とNB1691異種移植による病的骨折までの有意により長い時間の中央値にOPGの血清レベルを上昇させた。
結論異種移植モデルにおいて、さらなるOPG表現は、神経芽細胞腫骨転移の治療でmTOR抑制薬のために潜在的役割を暗示している病的骨折に、遅延と相関した。


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