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NleB, a Bacterial Effector with Glycosyltransferase Activity, Targets GAPDH Function to Inhibit NF-κB Activation.

Published date 2013 Jan 16

NleB, a Bacterial Effector with Glycosyltransferase Activity, Targets GAPDH Function to Inhibit NF-κB Activation.

NleB(糖転移酵素活性による細菌性エフェクター)は、NF-κB活性化を禁止するために、GAPDH機能を目標とする。

Published date

2013-01-16

Author

Xiaofei Gao, Xiaogang Wang, Thanh H Pham, Leigh Ann Feuerbacher, Marie-Luise Lubos, Minzhao Huang, Rachel Olsen, Arcady Mushegian, Chad Slawson, Philip R Hardwidge

Affiliation

University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA.

Abstract

Modulation of NF-κB-dependent responses is critical to the success of attaching/effacing (A/E) human pathogenic E. coli (EPEC and EHEC) and the natural mouse pathogen Citrobacter rodentium. NleB, a highly conserved type III secretion system effector of A/E pathogens, suppresses NF-κB activation, but the underlying mechanisms are unknown. We identified the mammalian glycolysis enzyme glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) as an NleB-interacting protein. Further, we discovered that GAPDH interacts with the TNF receptor-associated factor 2 (TRAF2), a protein required for TNF-α-mediated NF-κB activation, and regulates TRAF2 polyubiquitination. During infection, NleB functions as a translocated N-acetyl-D-glucosamine (O-GlcNAc) transferase that modifies GAPDH. NleB-mediated GAPDH O-GlcNAcylation disrupts the TRAF2-GAPDH interaction to suppress TRAF2 polyubiquitination and NF-κB activation. Eliminating NleB O-GlcNAcylation activity attenuates C. rodentium colonization of mice. These data identify GAPDH as a TRAF2 signaling cofactor and reveal a virulence strategy employed by A/E pathogens to inhibit NF-κB-dependent host innate immune responses.

 

NF-κB依存的な反応の調節は、(1/E)ヒト病原性大腸菌(EPECとEHEC)と天然マウス病原体シトロバクター属齧歯動物イウムを取り付けて/消す成功にきわめて重大である。
NleB(A/E病原体の非常に節約されたIII型分泌システム・エフェクター)はNF-κB活性化を抑制する、しかし、下にある機構は知られていない。
我々は、哺乳類の解糖酵素グリセルアルデヒド3‐燐酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)をNleB相互作用しているタンパク質と特定した。
更に、我々は、GAPDHがTNF受容体関連の因子2(TRAF2)(TNF-αによって媒介されるNF-κB活性化のために必要とされるタンパク質)と相互作用して、TRAF2ポリユビキチン結合を調整するということを発見した。
感染の間、NleBは、GAPDHを修正する転座するN-アセチル-D-グルコサミン(O-GlcNAc)トランスフェラーゼとして機能する。
NleB媒介GAPDH O-GlcNAcylationは、TRAF2ポリユビキチン結合とNF-κB活性化を抑制するために、TRAF2GAPDH相互作用を損なう。
NleB O-GlcNAcylation活性を除去することは、マウスのC.齧歯動物イウム・コロニー形成を減弱する。
これらのデータはGAPDHをコファクターを合図しているTRAF2と確認して、NF-κB依存的な宿主生来の免疫応答を阻害するためにA/E病原体によって使用される毒性戦略を明らかにする。


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