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Genotoxic properties of cyclopentenone prostaglandins and the onset of glutathione depletion.

Published date 2013 Feb 6

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Genotoxic properties of cyclopentenone prostaglandins and the onset of glutathione depletion.

シクロペンテノン・プロスタグランジンの遺伝毒性特性とグルタチオン減少の開始。

Published date

2013-02-06

Author

Gergely Morten Solecki, Isabel Anna Maria Groh, Julia Kajzar, Carolin Haushofer, Anne Scherhag, Dieter Schrenk, Melanie Esselen

Affiliation

Department of Chemistry, Division of Food Chemistry and Toxicology, Technische Universität Kaiserslautern, Erwin-Schrödinger-Str. 52, 67663 Kaiserslautern, Germany.

Abstract

Prostaglandins are endogenous mediators formed from arachidonic acid by cyclooxygenases and prostaglandin synthases during inflammatory processes. The five-membered ring can be dehydrated, and α,β-unsaturated cyclopentenone PGs (cyPGs) are generated. Recent studies have been focused on their potential pharmacological use against inflammation and cancer. However, little is known so far about possible adverse health effects of cyPGs. We addressed the question whether selected cyPGs at a concentration range of 0.1-10 μM exhibit mutagenic and genotoxic properties in the hamster lung fibroblast V79 cell line and whether these effects are accompanied by a depletion of intracellular glutathione (GSH). The cyPGs 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 (15dPGJ2) and prostaglandin A2 (PGA2) significantly induced DNA damage in V79 cells after 1 h of incubation. Furthermore, a more pronounced increase in formamidopyrimidine-DNA glycosylase (FPG) sensitive sites, indicative of oxidative DNA-damage, was observed. The findings on DNA-damaging properties were supported by our results that 15dPGJ(2) acts as an aneugenic agent which induces the amount of kinetochore positive micronuclei associated with an increase of apoptosis. The strong potency of cyPGs to rapidly bind GSH measured in a chemical assay and to significantly reduce the GSH level after only 1 h of incubation may contribute to the observed oxidative DNA strand breaks, whereas directly induced oxidative stress via reactive oxygen species could be excluded. However, after an extended incubation time of 24 h no genotoxicity could be measured, this may contribute to the lack of mutagenicity in the hypoxanthine phosphorybosyltransferase (HPRT) assay. In conclusion, potential in vitro genotoxicity of cyPG and a strong impact on GSH homeostasis have been demonstrated, which may be involved in carcinogenesis mediated by chronic inflammation.

 

プロスタグランジンは、炎症過程の間、シクロオキシゲナーゼとプロスタグランジンシンターゼによってアラキドン酸から作られる内因性の媒体である。
五員環は脱水されることができる、そして、α(β不飽和シクロペンテノンPG)(cyPGs)は発生する。
最近の研究は、炎症と癌に対してそれらの潜在的薬理学的使用に集中した。
しかしながら、ほとんど何もcyPGsの可能性がある逆健康効果について、今までにわかっていない。
0.1-10μMの集中範囲の選択されたcyPGsがハムスター肺線維芽細胞V79細胞系で突然変異誘発性および遺伝毒性特性を示すかどうかにかかわらず、そして、これらの効果が細胞内グルタチオン(GSH)の減少を伴うかどうかにかかわらず、我々は問題について述べた。
cyPGs 15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2(15dPGJ2)とプロスタグランジンA2(PGA2)は、1時間の潜伏の後V79細胞でDNA損傷を有意に誘発した。
さらにまた、ギ酸アミドピリミジン-DNAグリコシラーゼ(FPG)催眠術にかかりやすい人部位(酸化性DNA損傷を表す)のより顕著な増加は、観察された。
DNA損傷特性に関する所見は、15dPGJ(2)がアポプトーシスの増加と関連した動原体陽性の小核の量を誘導する非優生学的薬剤として行う我々の結果で支えられた。
急速に、化学アッセイで測定されるGSHを結合して、1時間の潜伏の後だけGSHレベルを有意に低下させるcyPGsの強い効力は観察された酸化性DNAストランド破損に関与する可能性があるが、活性酸素種を経た直接誘導された酸化ストレスは除外されることができた。
しかしながら、24時間の遺伝毒性なしの長期のインキュベーション時間が測定されることができたあと、これはヒポキサンチンphosphorybosyltransferase(HPRT)分析で突然変異誘発性の欠如に関与する可能性がある。
結論として、cyPGの可能性生体外遺伝毒性とGSHホメオスターシスへの強い影響は示された。
そして、それは慢性炎によって媒介される発癌性に関係している可能性がある。


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