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Cucurbitacin B potently suppresses non-small-cell lung cancer growth: Identification of intracellular thiols as critical targets.

ククルビタシンBは、非小細胞性肺癌発育を強力に抑制する:重大な目標としての細胞内チオールの同定。

Published date

2013-1-20

Author

Hina Kausar, Radha Munagala, Shyam S Bansal, Farrukh Aqil, Manicka V Vadhanam, Ramesh C Gupta

Affiliation

James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, KY 40202, United States.

Abstract

Cucurbitacin B (CuB), has recently emerged as a potent anticancer agent; however, its efficacy in non-small-cell lung cancer (NSCLC) and the mechanism(s) initiating its biological effects remain largely unclear. In this study, CuB potently suppressed the growth of four NSCLC cells (H1299, A549, HCC-827 and H661) in vitro and the highly aggressive H1299 xenograft in vivo. CuB significantly altered the actin cytoskeletal assembly, induced G2/M cell-cycle arrest and induced mitochondrial apoptosis through the modulation of several key molecular targets mediating the aforementioned processes. Interestingly, all cellular effects of CuB were completely attenuated only by the thiol antioxidant N-acetylcysteine (NAC). Furthermore, pretreatment with glutathione synthesis inhibitor butithione-sulfoxime (BSO), significantly exacerbated CuB's cytotoxic effects. To this end, cells treated with CuB revealed a rapid and significant decrease in the levels of protein thiols and GSH/GSSG ratio, suggesting disruption of cellular redox balance as the primary event in CuB's cytotoxic arsenal. Using UV and FTICR mass spectrometry we also demonstrate for the first time a physical interaction of CuB with NAC and GSH in a cell-free system suggesting that CuB interacts with and modulates cellular thiols to mediate its anti-cancer effects. Collectively, our data sheds new light on the working mechanisms of CuB and demonstrate its therapeutic potential against NSCLC.

 

ククルビタシンB(CuB)は、最近強力な抗癌剤として現れた;しかしながら、非小細胞性肺癌(NSCLC)のその有効性とその生物学的効果を惹起している機序は、主に不明なままである。
この研究において、CuBは生体内で生体外と非常に強力なH1299異種移植で4つのNSCLC細胞(H1299、A549、HCC-827とH661)の成長を強力に抑制した。
CuBは、有意にアクチン細胞骨格組立てを変えて、G2/M細胞周期停止を誘導して、上述したプロセスを媒介しているいくつかの鍵となる分子目標の調節を通して、ミトコンドリア・アポプトーシスを誘発した。
興味深いことに、CuBのすべての細胞効果は、チオール抗酸化剤N-アセチルシステイン(NAC)だけによって、完全に減弱された。
さらにまた、グルタチオン合成抑制薬butithionesulfoxime(BSO)による前処置は、CuBの細胞障害効果を有意に悪化させた。
この目的で、CuBで治療される細胞はタンパク質チオールとGSH/GSSG比率のレベルの急速なおよび有意の減少を明らかにした。
そして、CuBの細胞毒性兵器の一次イベントとして細胞レドックス・バランスの破壊を示唆した。
UVとFTICR質量分析法を用いて、我々も、CuBがその抗癌効果を媒介するために細胞チオールを相互作用して、調整することを示唆している無細胞系で、NACとGSHで初めてCuBの物理的相互作用を示す。
集合的に、新しい我々のデータ小屋は、CuBの働く機序上で明るくなって、NSCLCに対してその治療的な可能性を示す。


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