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Tyrosyl Phosphorylated PAK1 Regulates Breast Cancer Cell Motility in Response to Prolactin through Filamin A.

Published date 2013 Jan 22

Tyrosyl Phosphorylated PAK1 Regulates Breast Cancer Cell Motility in Response to Prolactin through Filamin A.

チロシル・リン酸化されたPAK1は、フィラミンAを通してプロラクチンに反応して乳癌細胞運動性を調整する。

Published date

2013-1-22

Journal

Mol Endocrinol. 2013;

Author

Alan Hammer, Leah Rider, Peter Oladimeji, Leslie Cook, Quanwen Li, Raymond R Mattingly, Maria Diakonova

Affiliation

Department of Biological Sciences (A.H., L.R., P.O., L.C., M.D.), University of Toledo, Toledo, Ohio 43606-3390; and the Department of Pharmacology (Q.L., R.R.M.), Wayne State University, Detroit, Michigan 48201.

Abstract

The p21-activated serine-threonine kinase (PAK1) is activated by small GTPase-dependent and -independent mechanisms and regulates cell motility. Both PAK1 and the hormone prolactin (PRL) have been implicated in breast cancer by numerous studies. We have previously shown that the PRL-activated tyrosine kinase JAK2 (Janus tyrosine kinase 2) phosphorylates PAK1 in vivo and identified tyrosines (Tyr) 153, 201, and 285 in the PAK1 molecule as sites of JAK2 tyrosyl phosphorylation. Here, we have used human breast cancer T47D cells stably overexpressing PAK1 wild type or PAK1 Y3F mutant in which Tyr(s) 153, 201, and 285 were mutated to phenylalanines to demonstrate that phosphorylation of these three tyrosines are required for maximal PRL-dependent ruffling. In addition, phosphorylation of these three tyrosines is required for increased migration of T47D cells in response to PRL as assessed by two independent motility assays. Finally, we show that PAK1 phosphorylates serine (Ser) 2152 of the actin-binding protein filamin A to a greater extent when PAK1 is tyrosyl phosphorylated by JAK2. Down-regulation of PAK1 or filamin A abolishes the effect of PRL on cell migration. Thus, our data presented here bring some insight into the mechanism of PRL-stimulated motility of breast cancer cells.

 

p21を活性化されたセリンスレオニンキナーゼ(PAK1)は、小さいGTP加水分解酵素依存的なおよびから独立した機序によって活性化されて、細胞運動性を調整する。
PAK1とホルモン・プロラクチン(PRL)は、多数の研究によって乳癌に関係した。
PRLを活性化されたチロシンキナーゼJAK2(ヤヌス・チロシンキナーゼ2)が生体内でPAK1をリン酸化して、JAK2チロシル・リン酸エステル化の部位としてPAK1分子でチロシン(ティール)153、201と285を特定したことを、我々は以前示した。
ここでは、安定してPAK1野生型を過剰発現させているヒトの乳癌T47D細胞またはティール153、201と285がこれらの3つのチロシンのリン酸エステル化が最大PRL依存的な襞飾りのために必要とされることを証明するためにフェニルアラニンに突然変異したPAK1 Y3F変異体を、我々は使用した。
加えて、2つの独立運動性分析によって評価されるように、これらの3つのチロシンのリン酸エステル化はPRLに反応してT47D細胞のさらなる移動のために必要とされる。
最後に、我々は、PAK1がPAK1がJAK2によってリン酸化されるチロシルであるより大きな範囲にアクチン結合蛋白フィラミンAのセリン(セリン)2152をリン酸化することを示す。
PAK1またはフィラミンAのダウンレギュレーションは、細胞遊走の上でPRLの効果を無効にする。
このように、ここで提示される我々のデータは、乳癌細胞のPRLを刺激された運動性の機序に対するいくらかの洞察を持ってくる。


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