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The antiretroviral protease inhibitor ritonavir accelerates glutathione export from cultured primary astrocytes.

Published date 2013 Jan 23

The antiretroviral protease inhibitor ritonavir accelerates glutathione export from cultured primary astrocytes.

抗レトロウイルス蛋白質分解酵素阻害薬リトナビルは、培養始原神経膠星状細胞からグルタチオン輸出を加速する。

Published date

2013-01-23

Author

Christian Arend, Maria Brandmann, Ralf Dringen

Affiliation

Centre for Biomolecular Interactions Bremen, University of Bremen, PO Box 330440, 28334 Bremen, Germany.

Abstract

Antiretroviral protease inhibitors are a class of important drugs that are used for the treatment of human immunodeficiency virus infections. Among those compounds, ritonavir is applied frequently in combination with other antiretroviral protease inhibitors, as it has been reported to boost their therapeutic efficiency. To test whether ritonavir affects the viability and the glutathione (GSH) metabolism of brain cells, we have exposed primary astrocyte cultures to this protease inhibitor. Application of ritonavir in low micromolar concentrations did not compromise cell viability, but caused a time- and concentration-dependent loss of GSH from the cells which was accompanied by a matching increase in the extracellular GSH content. Half-maximal effects were observed for ritonavir in a concentration of 3 μM. The ritonavir-induced stimulated GSH export from astrocytes was completely prevented by MK571, an inhibitor of the multidrug resistance protein 1. In addition, continuous presence of ritonavir was essential to maintain the stimulated GSH export, since removal of ritonavir terminated the stimulated GSH export. Ritonavir was more potent to stimulate GSH export from astrocytes than the antiretroviral protease inhibitors indinavir and nelfinavir, but combinations of ritonavir with indinavir or nelfinavir did not further stimulate astrocytic GSH export compared to a treatment with ritonavir alone. The strong effects of ritonavir and other antiretroviral protease inhibitors on the GSH metabolism of astrocytes suggest that a chronic treatment of patients with such compounds may affect their brain GSH metabolism.

 

抗レトロウイルス蛋白質分解酵素阻害薬は、ヒト免疫不全ウイルス感染の治療のために使われる重要な薬の種類である。
それらの合成物の間で、それはそれらの治療的な効率を押し上げることが報告されたように、リトナビルは他の抗レトロウイルス蛋白質分解酵素阻害薬と結合してしばしば塗布される。
リトナビルが生存度と脳細胞のグルタチオン(GSH)代謝に影響を及ぼすかどうか調べるために、我々は初期神経膠星状細胞培養をこの蛋白質分解酵素阻害薬に公開した。
低いミクロモルの濃度のリトナビルの使用は、細胞生存度を損なわなくて、細胞外GSH含有量のマッチしている増加を伴った細胞から、時間依存的とGSHの濃度依存的損失を与えた。
最大半減の効果は、神経膠星状細胞からのリトナビルによって誘発された刺激されたGSH輸出がMK571によって妨げられて完全にあった3μM.(多剤耐性タンパク質1の抑制薬)の集中で、リトナビルについて観測された。
加えて、リトナビルの除去が刺激されたGSH輸出を終了した時から、リトナビルの連続存在は刺激されたGSH輸出を維持するために必須だった。
リトナビルは神経膠星状細胞からGSH輸出を刺激するために、抗レトロウイルス蛋白質分解酵素阻害薬インジナビルとネルフィナビルより強力だった、しかし、インジナビルまたはネルフィナビルを使ったリトナビルの組合せは単独でリトナビルで治療と比較して星状細胞GSH輸出を更に刺激しなかった。
リトナビルの強い作用と神経膠星状細胞のGSH代謝に関する他の抗レトロウイルス蛋白質分解酵素阻害薬は、そのような合成物を有する患者の慢性の治療がそれらの脳GSH代謝に影響を及ぼす可能性があることを示唆する。


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