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Copper(I)-α-Synuclein Interaction: Structural Description of Two Independent and Competing Metal Binding Sites.

Published date 2013 Jan 23

Copper(I)-α-Synuclein Interaction: Structural Description of Two Independent and Competing Metal Binding Sites.

銅(I)-α-Synuclein相互作用:2つの独立および競争している金属結合部位の構造説明。

Published date

2013-1-23

Journal

Inorg Chem. 2013;

Author

Francesca Camponeschi, Daniela Valensin, Isabella Tessari, Luigi Bubacco, Simone Dell'acqua, Luigi Casella, Enrico Monzani, Elena Gaggelli, Gianni Valensin

Affiliation

Department of Biotechnology, Chemistry and Pharmacy, University of Siena , Via A. Moro 2, Siena, Italy.

Abstract

The aggregation of α-synuclein (αS) is a critical step in the etiology of Parkinson's disease. Metal ions such as copper and iron have been shown to bind αS, enhancing its fibrillation rate in vitro. αS is also susceptible to copper-catalyzed oxidation that involves the reduction of Cu(II) to Cu(I) and the conversion of O(2) into reactive oxygen species. The mechanism of the reaction is highly selective and site-specific and involves interactions of the protein with both oxidation states of the copper ion. The reaction can induce oxidative modification of the protein, which generally leads to extensive protein oligomerization and precipitation. Cu(II) binding to αS has been extensively characterized, indicating the N terminus and His-50 as binding donor residues. In this study, we have investigated αS-Cu(I) interaction by means of NMR and circular dichroism analysis on the full-length protein (αS(1-140)) and on two, designed ad hoc, model peptides: αS(1-15) and αS(113-130). In order to identify and characterize the metal binding environment in full-length αS, in addition to Cu(I), we have also used Ag(I) as a probe for Cu(I) binding. Two distinct Cu(I)/Ag(I) binding domains with comparable affinities have been identified. The structural rearrangements induced by the metal ions and the metal coordination spheres of both sites have been extensively characterized.

 

α-synuclein(αS)の寄せ集めは、パーキンソン病の病因における重要なステップである。
銅と鉄のような金属イオンはαSを結合することが示された。
そして、生体外でその細動率を強化した。
αSは、Cu(II)のCu(I)への還元と活性酸素種へのO(2)の変換を含む銅に触媒作用を及ぼされた酸化にも影響されやすい。
反応の機序は、非常に選択的なおよび特定地域向けで、銅のイオンの両方の酸化状態で、タンパク質の相互作用を含む。
反応はタンパク質の酸化性変形を誘導することができる。
そして、それは広範囲なタンパク質オリゴマー形成と沈殿に一般に至る。
αSと結合しているCu(II)は広範囲に特徴づけられた。
そして、移植用提供残りを結合するように、N末端とHis-50を示した。
この研究において、我々は全長タンパク質(αS(1-140))の上でNMRと円二色性分析によってαS-Cu(I)相互作用を調査して、2の上で、特別、典型的なペプチドを設計した:αs(1-15)とαs(113-130)。
全長αSで環境を結合している金属を特定して、特徴づけるために、Cu(I)に加えて、我々は、結合しているCu(I)のためのプローブとして、抗原(I)も使用した。
領域を相当する類似性で縛っている2つの異なったCu(I)/抗原(I)は、特定された。
金属イオンと両方の部位の金属配位圏によって誘導される構造再編成は、広範囲に特徴づけられた。


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