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Apoptosis is Induced in Cancer Cells via the Mitochondrial Pathway by the Novel Xylocydine-Derived Compound JRS-15.

Published date 2013 Jan 4

Apoptosis is Induced in Cancer Cells via the Mitochondrial Pathway by the Novel Xylocydine-Derived Compound JRS-15.

アポプトーシスは、新しいXylocydineから派生した合成JRS-15によって、ミトコンドリア経路を経て癌細胞で誘発される。

Published date

2013-01-04

Author

Chao Sun, Xiao-Xi Guo, Dan Zhu, Chuan Xiao, Xiao Bai, Yang Li, Zhuo Zhan, Xiang-Long Li, Zhi-Guang Song, Ying-Hua Jin

Affiliation

Key Laboratory for Molecular Enzymology and Engineering of the Ministry of Education, College of Life Science, Jilin University, Changchun 130012, China. szg@jlu.edu.cn.

Abstract

The novel compound JRS-15 was obtained through the chemical modification of xylocydine. JRS-15 exhibited much stronger cytotoxic and pro-apoptotic activity than its parent compound in various cancer cell lines, with IC(50) values in HeLa, HepG2, SK-HEP-1, PC-3M and A549 cells ranging from 12.42 to 28.25 µM. In addition, it is more potent for killing cancer than non-cancerous cells. Mechanistic studies showed that JRS-15 treatment arrested cell cycle at the G1/S phase, which further triggered the translocation of Bax and Bak to the mitochondria, resulting in mitochondrial membrane potential (MMP) depolarization and the subsequent release of cytochrome c and the second mitochondria-derived activator of caspase (Smac). The sequential activation of caspase-9 and caspase-3/7 and the cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) were observed following these mitochondrial events. Caspase-8, an initiator caspase that is required to activate the membrane receptor-mediated extrinsic apoptosis pathway was not activated in JRS-15-treated cells. Further analysis showed that the levels of the anti-apoptotic proteins Bcl-xL and XIAP were significantly reduced upon JRS-15 treatment. Furthermore, the caspase-9 inhibitor z-LEHD-fmk, the pan-caspase inhibitor z-VAD-fmk, and Bcl-xL or XIAP overexpression all effectively prevented JRS-15-induced apoptosis. Taken together, these results indicate that JRS-15 induces cancer cell apoptosis by regulating multiple apoptosis-related proteins, and this compound may therefore be a good candidate reagent for anticancer therapy.

 

新しい合成JRS-15は、xylocydineの化学修飾から得られた。
さまざまな癌細胞線のその母物質が癌を鎮めるためにHeLa、HepG2、SK-HEP-1、相加において12.42から28.25のµM.の範囲になっているPC-3MとA549細胞、それの中で非癌細胞よりIC(50)値で強力であるより非常に強い細胞毒性およびプロ・アポトーシスの活性を、JRS-15は示した。
JRS-15治療がミトコンドリア膜電位(MMP)脱分極とシトクロムcとカスパーゼ(Smac)の第2のミトコンドリアから派生したアクチベーターの以降の放出に帰着してG1/S期(それはミトコンドリアにバックスとボンクの転座を更に誘発した)で細胞周期を抑えることを、機械学の調査は示した。
カスパーゼ-9とカスパーゼ-3/7の経時的な活性化とポリエステル繊維(ADPリボース)重合酵素(PARP)の裂開は、これらのミトコンドリア・イベントに続いているのを認められた。
カスパーゼ-8、膜レセプターによって媒介される外因性アポプトーシス経路がJRS-15投与をうけている細胞で起動しなかったことを起動させることを要求されるイニシエーター・カスパーゼ。
更なる分析法は、抗アポトーシスのタンパク質Bcl-xLとXIAPのレベルがJRS-15治療に応じて有意に低下することを示した。
さらにまた、カスパーゼ-9抑制薬z-LEHD-fmk、汎カスパーゼ抑制薬z-VAD-fmkとBcl-xLまたはXIAP過剰発現は、JRS-15によって誘発されたアポプトーシスをすべて効果的に防止した。
まとめると、これらの結果はJRS-15が複数のアポプトーシス関連のタンパク質を調整することによって癌細胞アポプトーシスを誘発することを示す、そして、従って、この合成物は抗癌療法のための良好な候補試薬である場合がある。


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