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Influence of dimehylsulfoxide on protein-ligand binding affinities.

Published date 2013 Feb 13

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Influence of dimehylsulfoxide on protein-ligand binding affinities.

タンパク質-配位子結合親和性のdimehylsulfoxideの影響。

Published date

2013-02-13

Author

Dragana Cubrilovic, Renato Zenobi

Affiliation

Department of Chemistry and Applied Biosciences, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland.

Abstract

Because of its favorable physicochemical properties, DMSO is the standard solvent for sample storage and handling of compounds in drug discovery. To date, little attention was given to how DMSO influences protein-ligand binding strengths. In this study we investigated the effects of DMSO on different noncovalent protein-ligand complexes, in particular in terms of the binding affinities, which we determined using nanoESI-MS. For the investigation, three different protein-ligand complexes were chosen: trypsin-Pefabloc, lysozyme-tri-N-acetylchitotriose (NAG3), and carbonic anhydrase-chlorothiazide. The DMSO content in the nanoESI buffer was increased systematically from 0.5 to 8%. For all three model systems, it was shown that the binding affinity decreases upon addition of DMSO. Even 0.5-1% DMSO alters the KD values, in particular for the tight binding system carbonic anhydrase-chlorothiazide. The determined dissociation constant (KD) is up to 10 times higher than for a DMSO-free sample in the case of carbonic anhydrase-chlorothiazide binding. For the trypsin-Pefabloc and lysozyme-NAG3 complexes, the dissociation constants are 7 and 3 times larger, respectively, in the presence of DMSO. This work emphasizes the importance of effects of DMSO as a co-solvent for quantification of protein-ligand binding strengths in the early stages of drug discovery.

 

その好ましい物理化学的な特性のため、DMSOは検体貯蔵のための標準溶媒と創薬の合成物の取扱いである。
現在まで、ほとんど注意は、DMSOがタンパク質-配位子結合強さに影響する方法に与えられなかった。
本研究において、我々は、特に結合親和性に関して、nanoESIMSを使用して決めた異なる非共有結合性タンパク質-配位子複合体の上で、DMSOの効果を調査した。
調査のために、3つの異なるタンパク質-配位子複合体は、選択された:トリプシン-Pefabloc、リゾチーム-トリ-N-acetylchitotriose(NAG3)と脱炭酸酵素-クロロサイアザイド。
nanoESIバッファのDMSO含有量は、0.5から8%に系統的に増やされた。
全3つのモデル・システムについては、結合親和性がDMSOの追加に応じて減少することが示された。
特に堅い結合システム脱炭酸酵素-クロロサイアザイドのために、0.5-1%のDMSOさえ、KD値を変える。
ねばる解離定数(KD)は、脱炭酸酵素-クロロサイアザイド結合の場合DMSO無料サンプルのためにより最高10倍高い。
トリプシン-Pefablocとリゾチーム-NAG3複合体のために、解離定数は、それぞれ、DMSOの面前で7と3倍より大きい。
本研究は、創薬の初期に、タンパク質-配位子結合強さの定量化のための共溶媒として、DMSOの効果の重要性を強調する。


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