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Disubstituted diaryl diselenides as potential atheroprotective compounds: Involvement of TrxR and GPx-like systems.

潜在的アテローム保護合成物としての二置換ジアリール・ジセレニド:TrxRとGPx様のシステムの病変。

Published date

2013-01-21

Author

Marcos Raniel Straliotto, Jade de Oliveira, Gianni Mancini, Afonso C D Bainy, Alexandra Latini, Anna Maria Deobald, João B T Rocha, Andreza Fabro de Bem

Affiliation

Departamento de Bioquímica, Centro de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC 88040900, Brazil.

Abstract

Oxidative modifications of low-density lipoproteins (LDLs) have a determinant role in atherogenesis and the study of agents that can modulate LDL oxidation is of pharmacological and therapeutic significance. Therefore, the aim of this study was to evaluate the antioxidant effect of the disubstituted diaryl diselenides, p-methoxyl-diphenyl diselenide (p-CH(3)O-C(6)H(4)Se)(2) (DM) and p-chloro-diphenyl diselenide (p-Cl-C(6)H(4)Se)(2) (DC), on Cu(2+)-induced LDL oxidation. Both compounds caused a dose-dependent inhibition of human serum and isolated LDL oxidation evidenced by the increasing of the lag phase of lipid peroxidation and decreased the lipid oxidation rate (V(max)). The protein moieties from isolated LDL were also protected from Cu(2+)-induced oxidation. Moreover, the disubstituted diaryl diselenides efficiently decreased the oxidized LDL (ox-LDL) induced foam cell formation in J774A.1 macrophage cells. Mechanistically, we have demonstrated that the antioxidant and antiatherogenic effects of DM and DC are related to formation of their selenol intermediates (RSeH) either by a direct reaction with endogenous thiols (GPx-like activity) or via their reduction by TrxR (using NADPH as electron donor). Considering the powerful effect of DM and DC against LDL-induced toxicity, they could be considered for developing of new therapeutic approaches to preventing and treating atherosclerosis and cardiovascular diseases.

 

低密度リポタンパク質(LDL)の酸化性変形にはアテローム発生での限定的な役割がある、そして、LDL酸化を調整することができる薬剤の本研究は薬理学的および治療的な有意性である。
従って、(2+)-によって誘発されたCu LDL酸化に関して、本研究の目的は、二置換ジアリール・ジセレニド、p-メトキシル-ジフェニル・ジセレニド(p-CH(3)O-C(6)H(4)Se)(2)(DM)とp-クロロ-ジフェニル・ジセレニド(p-Cl-C(6)H(4)Se)(2)(DC)の酸化防止効果を評価することであった。
両方の合成物は人血清の用量依存的抑制を生じて、脂質過酸化の誘導期を増加させることによって明示されるLDL酸化を分離して、脂質酸化率(V(最大))を低下させた。
孤立したLDLからの蛋白成分は、Cu(2+)-誘導酸化からも保護されていた。
さらに、二置換ジアリール・ジセレニドは、J774A.1マクロファージ細胞で酸化型のLDLによって誘発された(雄牛-LDL)泡沫細胞形成を効率的に減少させた。
力学的に、抗酸化剤とDMとDCの抗アテローム生成的な効果が内因性のチオール(GPx様の活性)による直接反応によって、または、TrxR(電子供与体としてNADPHを使用する)によるそれらの減少を経てそれらのselenol中間体(RSeH)の形成に関連があることを、我々は証明した。
LDLによって誘発された毒性に対してDMとDCの強力な効果を考慮して、彼らは、アテローム硬化と心血管疾患を予防して、治療する新しい治療的な方法を開発するために考慮されることができた。


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