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Formation, reactivity, and antiplatelet activity of mixed disulfide conjugates of clopidogrel.

Published date 2013 Jan 24

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Formation, reactivity, and antiplatelet activity of mixed disulfide conjugates of clopidogrel.

混合二硫化物の形成、反応性と抗血小板活性は、クロピドグレルの接合する。

Published date

2013-01-24

Author

Haoming Zhang, D Adam Lauver, Benedict R Lucchesi, Paul F Hollenberg

Affiliation

Department of Pharmacology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109-5632, USA. haom@umich.edu

Abstract

In this work, we investigated the formation, reactivity, and antiplatelet activity of various mixed disulfide conjugates of clopidogrel. Our results showed that the production of the active metabolite (AM) from 2-oxoclopidogrel by human liver microsomes (HLMs) is greatly affected by the thiol reductants used. Among the 10 thiol compounds tested, glutathione (GSH) is most efficient in producing the AM at a rate of 167 pmoles AM/min/mg HLM. Interestingly, no AM but only the mixed disulfide conjugates were formed in the presence of 6-chloropyridazine-3-thiol (CPT), 2,5-dimethylfuran-3-thiol, and 3-nitropyridine-2-thiol (NPT). The mass spectrometry (MS) and MS(2) spectra of the conjugates of these thiol compounds confirmed the presence of a mixed disulfide bond linkage between the AM and the thiol reductants. Kinetic studies revealed that the mixed disulfide conjugates were capable of exchanging thiols with GSH to release the AM with second order rate constants ranging from 1.2 to 28 M(-1)s(-1). The mixed disulfide conjugates of CPT and NPT showed potent inhibition of platelet aggregation after pretreatment with 1 mM GSH, confirming that the AM is responsible for the antiplatelet activity of clopidogrel. Collectively, our results provide strong support for a cytochrome P450 (P450)-mediated bioactivation mechanism involving the initial formation of a glutathionyl conjugate, followed by thiol-disulfide exchange with another GSH molecule to release the AM. Furthermore, the stable mixed disulfide conjugates identified in this study provide a platform to quantitatively generate the therapeutic AM without the need for P450-mediated bioactivation. This property can be further explored to overcome the interindividual variability in clopidogrel therapy.

 

本研究において、我々はクロピドグレルのさまざまな混合二硫化物抱合体の形成、反応性と抗血小板活性を調査した。
我々の成績は、ヒト肝ミクロソーム(HLMs)による2-オキソクロピドグレルからの活性代謝物(AM)の産生が使われるチオール還元体に非常に影響を受けることを示した。
検査される10のチオール化合物の間で、グルタチオン(GSH)は、167のpmoles AM/min/mg HLMの率でAMを生じることで、最も効率的である。
興味深いことに、混合二硫化物抱合体だけ以外のAMは、6-クロロピリダジン-3-チオール(CPT)、2,5-ジメチルフラン-3-チオールと3-ニトロピリジン-2-チオール(NPT)の面前で形成されなかった。
質量分析(MS)とこれらのチオール化合物の抱合体のMS(2)範囲は、AMとチオール還元体との混合ジスルフィド結合リンケージの存在を確認した。
動態検査で、混合二硫化物抱合体が1.2から28M(-1)のs(-1)の範囲になっている二次の速度定数でAMをリリースするためにチオールをGSHと交換することができることが分かった。
混合二硫化物はCPTの接合する、そして、NPTは1mMのGSHで前処置の後血小板凝集の有力な抑制を示した。
そして、AMがクロピドグレルの抗血小板活性の原因となることを確認する。
集合的に、我々の結果はシトクロムP450の強いサポートにglutathionyl抱合体の最初の形成を含んでいる(P450)-によって媒介されるバイオ活性化メカニズムを提供する。
そして、AMをリリースするためにもう一つのGSH分子とのチオール-二硫化物交換が続く。
さらにまた、本研究で特定される安定混合二硫化物抱合体は、P450によって媒介されるバイオ活性化の必要なしで量的に治療的なAMを生成するために、プラットフォームを提供する。
この所有地は、クロピドグレル治療の個人間の変わりやすさを克服するために、更に探査されることができる。


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