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The plasma membrane channel ORAI1 mediates detrimental calcium influx caused by endogenous oxidative stress.

Published date 2013 Jan 24

The plasma membrane channel ORAI1 mediates detrimental calcium influx caused by endogenous oxidative stress.

形質膜チャネルORAI1は、内因性の酸化ストレスに起因する有害なカルシウム流入を媒介する。

Published date

2013-01-24

Author

N Henke, P Albrecht, I Bouchachia, M Ryazantseva, K Knoll, J Lewerenz, E Kaznacheyeva, P Maher, A Methner

Affiliation

Department of Neurology, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany.

Abstract

The mouse hippocampal cell line HT22 is an excellent model for studying the consequences of endogenous oxidative stress. Addition of extracellular glutamate depletes the cells of glutathione (GSH) by blocking the glutamate-cystine antiporter system x(c)(-). GSH is the main antioxidant in neurons and its depletion induces a well-defined program of cell death called oxytosis, which is probably synonymous with the iron-dependent form of non-apoptotic cell death termed ferroptosis. Oxytosis is characterized by an increase of reactive oxygen species and a strong calcium influx preceding cell death. We found a significant reduction in store-operated calcium entry (SOCE) in glutamate-resistant HT22 cells caused by downregulation of the Ca(2+) channel ORAI1, but not the Ca(2+) sensors STIM1 or STIM2. Pharmacological inhibition of SOCE mimicked this protection similarly to knockdown of ORAI1 by small interfering RNAs. Long-term calcium live-cell imaging after induction of the cell death program showed a specific reduction in Ca(2+)-positive cells by ORAI1 knockdown. These results suggest that dysregulated Ca(2+) entry through ORAI1 mediates the detrimental Ca(2+) entry in programmed cell death induced by GSH depletion. As this detrimental Ca(2+) influx occurs late in the course of the cell death program, it might be amenable to therapeutic intervention in diseases caused by oxidative stress.

 

マウス海馬細胞系HT22は、内因性の酸化ストレスの結果を検討することの優れたモデルである。
細胞外グルタミン酸塩の追加は、グルタミン酸塩シスチン対向輸送体システムx(c)を封鎖することによって、グルタチオン(GSH)の細胞を減少させる(-)。
GSHは神経単位の主な抗酸化剤である、そして、その減少はoxytosisと呼ばれている細胞死の明確なプログラムを誘導する。
そして、それは多分、フェロ下垂と称される非アポトーシスの細胞死の鉄依存的な型と同義だろう。
Oxytosisは、細胞死の前に活性酸素種と強いカルシウム流入の増加によって特徴づけられる。
我々は、グルタミン酸塩耐性HT22細胞で貯蔵作動されたカルシウム流入(SOCE)の有意の減少がCa(2+)チャネルORAI1(Ca(2+)センサーSTIM1またはSTIM2以外のでなく)の下方制御に起因するのを発見した。
SOCEの薬理学的抑制は、小さい干渉するRNAによってORAI1のノックダウンに、同様にこの予防を模倣した。
細胞死プログラムの誘導の後の長期のカルシウム有効な細胞画像診断は、ORAI1ノックダウンによってCa(2+)-陽性細胞の特定の減少を示した。
これらの結果は、ORAI1を通してのdysregulatedされたCa(2+)入力がGSH減少によって誘発されるプログラム細胞死の有害なCa(2+)エントリを媒介することを示唆する。
この有害なCa(2+)流入が細胞死プログラムの後期に起こるにつれて、それは酸化ストレスに起因する疾患への治療的な介入に従うかもしれない。


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