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Salirasib sensitizes hepatocarcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis through DR5 and survivin-dependent mechanisms.

Salirasibは、DR5とsurvivin依存的な機序を通して肝癌細胞をTRAILによって誘発されたアポプトーシスに対して敏感にする。

Published date

2013-01-24

Author

N Charette, C De Saeger, Y Horsmans, I Leclercq, P Stärkel

Affiliation

Laboratory of Gastroenterology, Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.

Abstract

Ras activation is a frequent event in human hepatocarcinoma that may contribute to resistance towards apoptosis. Salirasib is a ras and mTOR inhibitor that induces a pro-apoptotic phenotype in human hepatocarcinoma cell lines. In this work, we evaluate whether salirasib sensitizes those cells to TRAIL-induced apoptosis. Cell viability, cell death and apoptosis were evaluated in vitro in HepG2, Hep3B and Huh7 cells treated with DMSO, salirasib and YM155 (a survivin inhibitor), alone or in combination with recombinant TRAIL. Our results show that pretreatment with salirasib sensitized human hepatocarcinoma cell lines, but not normal human hepatocytes, to TRAIL-induced apoptosis. Indeed, FACS analysis showed that 25 (Huh7) to 50 (HepG2 and Hep3B) percent of the cells treated with both drugs were apoptotic. This occurred through activation of the extrinsic and the intrinsic pathways, as evidenced by a marked increase in caspase 3/7 (five to ninefold), caspase 8 (four to sevenfold) and caspase 9 (eight to 12-fold) activities in cells treated with salirasib and TRAIL compared with control. Survivin inhibition had an important role in this process and was sufficient to sensitize hepatocarcinoma cells to apoptosis. Furthermore, TRAIL-induced apoptosis in HCC cells pretreated with salirasib was dependent on activation of death receptor (DR) 5. In conclusion, salirasib sensitizes hepatocarcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis by a mechanism involving the DR5 receptor and survivin inhibition. These results in human hepatocarcinoma cell lines and primary hepatocytes provide a rationale for testing the combination of salirasib and TRAIL agonists in human hepatocarcinoma.

 

ras活性化は、アポプトーシスの方へ抵抗に関与する可能性があるヒトの肝癌の頻繁なイベントである。
Salirasibは、ヒトの肝癌細胞系でプロ・アポトーシスの表現型を誘導するrasとmTOR抑制薬である。
本研究において、我々は、salirasibがそれらの細胞をTRAILによって誘発されたアポプトーシスに対して敏感にするかどうか評価する。
単独で、または、組換え型TRAILと結合して、細胞生存度、細胞死とアポプトーシスは、HepG2、Hep3BとDMSO、salirasibとYM155(survivin抑制薬)で治療されるHuh7細胞で生体外で評価された。
我々の成績は、salirasibによる前処置が、TRAILによって誘発されたアポプトーシスに、健康人肝細胞でなく、ヒトの肝癌細胞系を感作したことを示す。
実際、FACS分析法は、両方の薬を用いた治療を受ける細胞の50(HepG2とHep3B)パーセントに対する25(Huh7)がアポトーシスであることを示した。
細胞の活動が制御と比較してsalirasibとTRAILで扱ったカスパーゼ3/7(9倍に対する5)、カスパーゼ8(7倍に対する4)とカスパーゼ9(八つ12倍)の著しい増加によって明示されるように、これは外因性および内因的な経路の活性化を通して起こった。
Survivin抑制にはこのプロセスでの重要な役割があって、肝癌細胞をアポプトーシスに対して敏感にするのに十分だった。
さらにまた、salirasibで前処理されるHCC細胞のTRAILによって誘発されたアポプトーシスは、死亡受容体(DR)5の活性化に依存していた。
結論として、salirasibは、DR5受容体とsurvivin抑制を含んでいる機序によって、肝癌細胞をTRAILによって誘発されたアポプトーシスに対して敏感にする。
ヒトの肝癌細胞系と始原肝細胞のこれらの結果は、正当性をヒトの肝癌でsalirasibとTRAILアゴニストの組合せを検査するために提供する。


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