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Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction.

活性酸素種の減少は、乳酸生産過剰を抑制することによって、糖尿病のGKラットの小島で、代謝-分泌結合を改善する。

Published date

2013-1-24

Journal

Diabetes. 2013;

Author

Mayumi Sasaki, Shimpei Fujimoto, Yuichi Sato, Yuichi Nishi, Eri Mukai, Gen Yamano, Hiroki Sato, Yumiko Tahara, Kasane Ogura, Kazuaki Nagashima, Nobuya Inagaki

Affiliation

Graduate School of Medicine, Kyoto University, Department of Diabetes and Clinical Nutrition, Kyoto, Kyoto, Japan.

Abstract

We previously demonstrated that impaired glucose-induced insulin secretion (IS) and ATP elevation in islets of Goto-Kakizaki (GK) rats, a non-obese model of diabetes, were significantly restored by 30∼60 min suppression of endogenous reactive oxygen species (ROS) overproduction. In this study, we investigated the effect of longer (12 h) suppression of ROS on metabolism-secretion coupling in β-cells by exposure to tempol, a superoxide dismutase mimic, plus ebselen, a glutathione peroxidase mimic (TE-treatment). In GK islets, both H(2)O(2) and superoxide were sufficiently reduced and glucose-induced IS and ATP elevation were improved by TE-treatment. Glucose oxidation, an indicator of Krebs cycle velocity, also was improved by TE-treatment at high glucose, whereas glucokinase activity, which determines glycolytic velocity, was not affected. Lactate production was markedly increased in GK islets and TE-treatment reduced lactate production and protein expression of lactate dehydrogenase and hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α). These results indicate that the Warburg-like effect, which is characteristic of aerobic metabolism in cancer cells by which lactate is overproduced with reduced linking to mitochondria metabolism, plays an important role in impaired metabolism-secretion coupling in diabetic β-cells and suggest that ROS reduction can improve mitochondrial metabolism by suppressinglactate overproduction through inhibition of HIF1α stabilization.

 

ゴトー-カキザキ(GK)ラット(糖尿病の非肥満性のモデル)の小島の障害のあるブドウ糖によって誘発されたインスリン分泌(IS)とATP上昇が内因性の活性酸素種(ROS)生産過剰の30∼60分の抑制によって有意に回復することを、我々は以前証明した。
この研究において、我々はROSのより長い(12時間)抑制の効果を臨時職員オール、スーパーオキシドジスムターゼ模倣者+エブセレン(グルタチオンペルオキシダーゼ模倣者(TE-治療))への暴露によって、β-細胞で代謝-分泌結合に関して調査した。
GK小島では、H(2)O(2)とスーパーオキシドは十分に還元された、そして、ブドウ糖によって誘発されたISとATP上昇はTE-治療によって改善された。
また、ブドウ糖酸化(クレブズ回路速度の指標)は高度なブドウ糖でTE-治療によって改善されたが、グルコキナーゼ活性(それは解糖速度を測定する)は影響を受けなかった。
乳酸産生はGK小島で著しく増加した、そして、TE-治療は乳酸産生と乳酸デヒドロゲナーゼと低酸素誘導因子1α(HIF1α)のタンパク質発現を減らした。
これらの結果は、ヴァールブルク様の効果(それは乳酸がミトコンドリア代謝に減少した連結で過剰生産される癌細胞で好気性代謝に特徴的である)が糖尿病のβ-細胞で障害のある代謝-分泌結合において重要な役割を果たすことを示して、ROS減少がHIF1α安定化の抑制を通してsuppressinglactate生産過剰によってミトコンドリア代謝を改善することができることを示唆する。


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