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Silencing mutant ataxin-3 rescues motor deficits and neuropathology in machado-joseph disease transgenic mice.

Published date 2013 Jan 22

Silencing mutant ataxin-3 rescues motor deficits and neuropathology in machado-joseph disease transgenic mice.

サイレンシング変異体ataxin-3は、machadoケープ付き大マント疾患トランスジェニックマウスで運動障害と神経病理学を救う。

Published date

2013-01-22

Author

Clévio Nóbrega, Isabel Nascimento-Ferreira, Isabel Onofre, David Albuquerque, Hirokazu Hirai, Nicole Déglon, Luís Pereira de Almeida

Affiliation

CNC - Center for Neurosciences & Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal.

Abstract

Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is an autosomal dominantly-inherited neurodegenerative disorder caused by the over-repetition of a CAG codon in the MJD1 gene. This expansion translates into a polyglutamine tract that confers a toxic gain-of-function to the mutant protein - ataxin-3, leading to neurodegeneration in specific brain regions, with particular severity in the cerebellum. No treatment able to modify the disease progression is available. However, gene silencing by RNA interference has shown promising results. Therefore, in this study we investigated whether lentiviral-mediated allele-specific silencing of the mutant ataxin-3 gene, after disease onset, would rescue the motor behavior deficits and neuropathological features in a severely impaired transgenic mouse model of MJD. For this purpose, we injected lentiviral vectors encoding allele-specific silencing-sequences (shAtx3) into the cerebellum of diseased transgenic mice expressing the targeted C-variant of mutant ataxin-3 present in 70% of MJD patients. This variation permits to discriminate between the wild-type and mutant forms, maintaining the normal function of the wild-type allele and silencing only the mutant form. Quantitative analysis of rotarod performance, footprint and activity patterns revealed significant and robust alleviation of gait, balance (average 3-fold increase of rotarod test time), locomotor and exploratory activity impairments in shAtx3-injected mice, as compared to control ones injected with shGFP. An important improvement of neuropathology was also observed, regarding the number of intranuclear inclusions, calbindin and DARPP-32 immunoreactivity, fluorojade B and Golgi staining and molecular and granular layers thickness. These data demonstrate for the first time the efficacy of gene silencing in blocking the MJD-associated motor-behavior and neuropathological abnormalities after the onset of the disease, supporting the use of this strategy for therapy of MJD.

 

マシャド・ジョセフ病(MJD)または脊髄小脳失調3型(SCA3)は、MJD1遺伝子でCAGコドンの過剰反復に起因する常染色体優位に遺伝性神経組織の障害である。
この展開は、変異体タンパク質 ― 特定の脳領域で神経変性に至って、特定の重症度が小脳にあるataxin-3 ― に中毒性機能獲得を与えるポリグルタミン路に移される。
疾患進行を修正することが可能な治療は、利用できない。
しかしながら、RNA干渉による遺伝子サイレンシングは、有望な結果を示した。
従って、本研究において、変異体ataxin-3遺伝子のレンチウイルスの介在性アレルに特異的なサイレンシングが、疾患発症の後、MJDの高度に障害のあるトランスジェニックマウス・モデルで運動行動欠乏と神経病理学的特徴を救うかどうか、我々は調査した。
この目的のために、我々は、MJD患者の70%に存在する変異体ataxin-3の目標とされたC-異型を表している病的なトランスジェニックマウスの小脳にアレルに特有のサイレンシング-順序(shAtx3)をコード化しているレンチウイルスの媒体動物に注射した。
この変動は野生型と変異体の形態を区別するために許す。
そして、野生型アレルの正規曲線を維持して、変異体の形態だけを静まらせる。
shGFPを注射される制御人と比較すると、ロータロッド性能、足跡と活性パターンの定量分析は、shAtx3を注射されたマウスで歩行、バランス(ロータロッド試験時間の平均的3倍の増加)、機関車と探索活性機能障害の有意のおよび強い緩和を現した。
核内封入、カルビンジンとDARPP-32免疫活性、フルオロ翡翠色のBとゴルジ染色と分子および顆粒層厚みの番号に関して、神経病理学の重要な改善も、観察された。
これらのデータは疾患の発症の後MJD関連の運動行動と神経病理学的異常を妨げる際に初めて遺伝子サイレンシングの有効性を示す。
そして、MJDの治療に対するこの戦略の活用法をサポートする。


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